SUMMARY Recently, oxytocin (OXT) has generated considerable interest as potential treatment for psychiatric disorders, including general anxiety disorder or autism spectrum disorder. Therefore, knowledge on the involved molecular processes downstream of OXT receptor (OXTR) activation is indispensable. We reveal that alternative splicing of corticotropin releasing factor receptor 2α (CRFR2α) parallels increased anxiety-like behavior following chronic OXT treatment, contrasting the well-known anxiolysis of acute OXT. In detail, chronic OXT shifts the splicing ratio between membrane-bound (mCRFR2α) and soluble CRFR2α (sCRFR2α) in favor of the latter via ERK1/2-MEF2A signaling. Targeted manipulations of Crfr2α splicing mimic the effect of chronic OXT, confirming its role in the regulation of anxiety-like behavior. Furthermore, chronic OXT triggers cytoplasmic distribution and extracellular release of sCRFR2α into the cerebrospinal fluid, with sCRFR2α levels positively correlating with anxiety-like behavior. Concluding, the dichotomy between anxiolytic mCRFR2α and anxiogenic sCRFR2α is the basis for the deleterious effects of chronic OXT on anxiety. Graphical Abstract

Abstract Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease seen with advancing age. Recent studies have revealed diverse AD-associated cell states, yet when and how they impact the causal chain leading to AD remains unknown. To reconstruct the dynamics of the brain’s cellular environment along the disease cascade and to distinguish between AD and aging effects, we built a comprehensive cell atlas of the aged prefrontal cortex from 1.64 million single-nucleus RNA-seq profiles. We associated glial, vascular and neuronal subpopulations with AD-related traits for 424 aging individuals, and aligned them along the disease cascade using causal modeling. We identified two distinct lipid-associated microglial subpopulations, one contributed to amyloid-β proteinopathy while the other mediated the effect of amyloid-β in accelerating tau proteinopathy, as well as an astrocyte subpopulation that mediated the effect of tau on cognitive decline. To model the coordinated dynamics of the entire cellular environment we devised the BEYOND methodology which uncovered two distinct trajectories of brain aging that are defined by distinct sequences of changes in cellular communities. Older individuals are engaged in one of two possible trajectories, each associated with progressive changes in specific cellular communities that end with: (1) AD dementia or (2) alternative brain aging. Thus, we provide a cellular foundation for a new perspective of AD pathophysiology that could inform the development of new therapeutic interventions targeting cellular communities, while designing a different clinical management for those individuals on the path to AD or to alternative brain aging.

The development of stress-related psychopathologies, often associated with socio-emotional dysfunctions, is crucially determined by genetic and environmental factors, which shape the individual vulnerability or resilience to stress. Especially early adolescence is considered a vulnerable time for the development of psychopathologies. Various mouse strains are known to age-dependently differ in social, emotional, and endocrine stress responses based on genetic and epigenetic differences. This highlights the importance of the qualified selection of an adequate strain and age for any biomedical research. Neuropeptides like oxytocin (OXT) can contribute to individual and strain-dependent differences in emotional and social behaviors.