Consciousness is essential to normal human life. In epileptic seizures consciousness is often transiently lost, which makes it impossible for the individual to experience or respond. These effects have huge consequences for safety, productivity, emotional health, and quality of life. To prevent impaired consciousness in epilepsy, it is necessary to understand the mechanisms that lead to brain dysfunction during seizures. Normally the consciousness system—a specialised set of cortical-subcortical structures—maintains alertness, attention, and awareness. Advances in neuroimaging, electrophysiology, and prospective behavioural testing have shed light on how epileptic seizures disrupt the consciousness system. Diverse seizure types, including absence, generalised tonic-clonic, and complex partial seizures, converge on the same set of anatomical structures through different mechanisms to disrupt consciousness. Understanding of these mechanisms could lead to improved treatment strategies to prevent impairment of consciousness and improve the quality of life of people with epilepsy.

Generalized tonic-clonic seizures are among the most dramatic physiological events in the nervous system.The brain regions involved during partial seizures with secondary generalization have not been thoroughly investigated in humans.We used single photon emission computed tomography (SPECT) to image cerebral blood flow (CBF) changes in 59 secondarily generalized seizures from 53 patients.Images were analysed using statistical parametric mapping to detect cortical and subcortical regions most commonly affected in three different time periods: (i) during the partial seizure phase prior to generalization; (ii) during the generalization period; and (iii) post-ictally.We found that in the pre-generalization period, there were focal CBF increases in the temporal lobe on group analysis, reflecting the most common region of partial seizure onset.During generalization, individual patients had focal CBF increases in variable regions of the cerebral cortex.Group analysis during generalization revealed that the most consistent increase occurred in the superior medial cerebellum, thalamus and basal ganglia.Post-ictally, there was a marked progressive CBF increase in the cerebellum which spread to involve the bilateral lateral cerebellar hemispheres, as well as CBF increases in the midbrain and basal ganglia.CBF decreases were seen in the fronto-parietal association cortex, precuneus and cingulate gyrus during and following seizures, similar to the 'default mode' regions reported previously to show decreased activity in seizures and in normal behavioural tasks.Analysis of patient behaviour during and following seizures showed impaired consciousness at the time of SPECT tracer injections.Correlation analysis across patients demonstrated that cerebellar CBF increases were related to increases in the upper brainstem and thalamus, and to decreases in the fronto-parietal association cortex.These results reveal a network of cortical and subcortical structures that are most consistently involved in secondarily generalized tonic-clonic seizures.Abnormal increased activity in subcortical structures (cerebellum, basal ganglia, brainstem and thalamus), along with decreased activity in the association cortex may be crucial for motor manifestations and for impaired consciousness in tonic-clonic seizures.Understanding the networks involved in generalized tonic-clonic seizures can provide insights into mechanisms of behavioural changes, and may elucidate targets for improved therapies.

Absence seizures are 5–10 s episodes of impaired consciousness accompanied by 3–4 Hz generalized spike-and-wave discharge on electroencephalography (EEG). The time course of functional magnetic resonance imaging (fMRI) changes in absence seizures in relation to EEG and behavior is not known. We acquired simultaneous EEG–fMRI in 88 typical childhood absence seizures from nine pediatric patients. We investigated behavior concurrently using a continuous performance task or simpler repetitive tapping task. EEG time–frequency analysis revealed abrupt onset and end of 3–4 Hz spike-wave discharges with a mean duration of 6.6 s. Behavioral analysis also showed rapid onset and end of deficits associated with electrographic seizure start and end. In contrast, we observed small early fMRI increases in the orbital/medial frontal and medial/lateral parietal cortex >5 s before seizure onset, followed by profound fMRI decreases continuing >20 s after seizure end. This time course differed markedly from the hemodynamic response function (HRF) model used in conventional fMRI analysis, consisting of large increases beginning after electrical event onset, followed by small fMRI decreases. Other regions, such as the lateral frontal cortex, showed more balanced fMRI increases followed by approximately equal decreases. The thalamus showed delayed increases after seizure onset followed by small decreases, most closely resembling the HRF model. These findings reveal a complex and long-lasting sequence of fMRI changes in absence seizures, which are not detectable by conventional HRF modeling in many regions. These results may be important mechanistically for seizure initiation and termination and may also contribute to changes in EEG and behavior.

Abstract Consciousness is not explained by a single mechanism, rather it involves multiple specialized neural systems overlapping in space and time. We hypothesize that synergistic, large-scale subcortical and cortical attention and signal processing networks encode conscious experiences. To identify brain activity in conscious perception without overt report, we classified visual stimuli as perceived or not using eye measurements. Report-independent event-related potentials and functional magnetic resonance imaging (fMRI) signals both occurred at early times after stimuli. Direct recordings revealed a novel thalamic awareness potential linked to conscious visual perception based on report. fMRI showed thalamic and cortical detection, arousal, attentional salience, task-positive, and default mode networks were involved independent of overt report. These findings identify a specific sequence of neural mechanisms in human conscious visual perception. One-Sentence Summary Human conscious visual perception engages large-scale subcortical and cortical networks even without overt report.

Abstract Patients with focal temporal lobe seizures often experience loss of consciousness. In humans, this loss of consciousness has been shown to be positively correlated with EEG neocortical slow waves, similar to those seen in non-REM sleep. Previous work in rat models of temporal lobe seizures suggests that decreased activity of subcortical arousal systems cause depressed cortical function during seizures. However, these studies were performed under light anesthesia, making it impossible to correlate behavior, and therefore consciousness, to electrophysiologic data. Further, the genetic and molecular toolkits allowing for precise study of the underlying neural circuitry are much more developed in mice than in rats. Here, we describe an awake-behaving, head-fixed mouse model of temporal lobe seizures with both spared and impaired behavior reflecting level of consciousness. Water-restricted mice were head-fixed on a running wheel and trained to associate an auditory stimulus to the delivery of a drop of water from a dispenser. To investigate the effect of seizures on behavior, seizures were electrically induced by stimulating either the left or right hippocampus via a chronically-implanted electrode, while mice were performing the task. Behavior was measured by monitoring lick responses to the auditory stimulus and running speed on the wheel. Further, local field potentials (LFP) signals were simultaneously recorded from hippocampus and orbitofrontal cortex (OFC). Induced focal seizures were 5-30s in duration, and repeatable for several weeks (n=20 animals). Behavioral responses showed a decrease in lick rate to auditory stimulus, and decreased running speed during seizures (p<0.01, n=20 animals). Interestingly, licking response to sound could vary from being impaired to normal during seizures. We found that behavioral impairment is correlated with large amplitude cortical slow-wave activity in frontal cortex, as seen in patients with temporal lobe seizures. These results suggest that induced focal limbic seizures in the mouse can impair consciousness and that the impaired consciousness is correlated with depressed cortical function resembling slow wave sleep. This novel mouse model has similar characteristics with previously studied rat models and human temporal lobe seizures. By leveraging the genetic and molecular techniques available in the mouse, this model can be used to further uncover fundamental mechanisms for loss of consciousness in focal seizures.

Abstract Absence seizures are characterized by a brief behavioural impairment including apparent loss of consciousness. Neuronal mechanisms determining the behavioural impairment of absence seizures remain unknown, and their elucidation might highlight therapeutic options for reducing seizure severity. However, recent studies have questioned the similarity of animal spike-wave-discharges (SWD) to human absence seizures both behaviourally and neuronally. Here, we report that Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg recapitulate the decreased neuroimaging signals and loss of consciousness characteristic of human absence seizures. Overall neuronal firing is decreased but rhythmic in the somatosensory cortex and thalamus during these seizures. Interestingly, individual neurons in both regions tend to consistently express one of four distinct patterns of seizure-associated activity. These patterns differ in firing rate dynamics and in rhythmicity during seizure. One group of neurons showed a transient initial peak in firing at SWD onset, accounting for the brief initial increase in overall neuronal firing seen in cortex and thalamus. The largest group of neurons in both cortex and thalamus showed sustained decreases in firing during SWD. Other neurons showed either sustained increases or no change in firing. These findings suggest that certain classes of cortical and thalamic neurons may be particularly responsible for the paroxysmal oscillations and consequent loss of consciousness in absence epilepsy.

Abstract Understanding the neural basis of consciousness is a fundamental goal of neuroscience. Many of the studies tackling this question have focused on conscious perception, but these studies have been largely vision-centric, with very few involving tactile perception. Therefore, we developed a novel tactile threshold perception task, which we used in conjunction with high-density scalp electroencephalography and eye-metric recordings. Participants were delivered threshold-level vibrations to one of the four non-thumb fingers, and were asked to report their perception using a response box. With false discovery rate (FDR) mass univariate analysis procedures, we found significant event-related potentials (ERP) including bilateral N140 and P300 for perceived vibrations; significant bilateral P100 and P300 were found following vibrations that were not perceived. Significant differences between perceived and not perceived trials were found bilaterally in the N140 and P300. Additionally, we found that pupil diameter and blink rate increased and that microsaccade rate decreased following vibrations that were perceived relative to those that were not perceived. While many of the signals are consistent with similar ERP-findings across sensory modalities, our results indicating a significant P300 in not perceived trials raise more questions regarding P300’s perceptual meaning. Additionally, our findings support the use of eye metrics as a measure of physiological arousal as pertains to conscious perception, and may represent a novel path toward the creation of tactile no-report tasks in the future. Abstract Figure Highlights A novel tactile perceptual threshold task yields robust behavioral results Event-related potentials differ according to perception status P300 is observed in both perceived and not perceived trials Blink rate, pupil diameter, and microsaccades differ across trial conditions

Abstract Loss of consciousness (LOC) is a hallmark of many epileptic seizures and carries risks of serious injury and sudden death. While cortical sleep-like activities accompany LOC during focal impaired awareness (FIA) seizures, the mechanisms of LOC during focal to bilateral tonic-clonic (FBTC) seizures remain unclear. Quantifying differences in markers of cortical activation and ictal recruitment between FIA and FBTC seizures may also help to understand their different consequences for clinical outcomes and to optimize neuromodulation therapies. We quantified clinical signs of LOC and intracranial EEG (iEEG) activity during 129 FIA and 50 FBTC from 41 patients. We characterized iEEG changes both in the seizure onset zone (SOZ) and in areas remote from SOZ with a total of 3386 electrodes distributed across brain areas. First, we compared the dynamics of iEEG sleep-like activities: slow-wave activity (SWA; 1-4 Hz) and beta/delta ratio (B/D; a validated marker of cortical activation) during FIA vs. FBTC. Second, we quantified differences between FBTC and FIA for a marker validated to detect ictal cross-frequency coupling: phase-locked high-gamma (PLHG; high gamma phased locked to low frequencies) and a marker of ictal recruitment: the epileptogenicity index (i.e. the number of channels crossing an energy ratio threshold for high vs. low frequency power). Third, we assessed changes in iEEG activity preceding and accompanying behavioral generalization onset and their correlation with electromyogram (EMG) channels. In addition, we analyzed human cortical multi-unit activity recorded with Utah arrays during three FBTC. Compared to FIA, FBTC seizures were characterized by deeper LOC and by stronger increases in SWA in parieto-occipital cortex. FBTC also displayed more widespread increases in cortical activation (B/D), ictal cross-frequency coupling (PLHG) and ictal recruitment (epileptogenicity index). Even before generalization, FBTC displayed deeper LOC; this early LOC was accompanied by a paradoxical increase in B/D in fronto-parietal cortex. Behavioral generalization coincided with complete loss of responsiveness and a subsequent increase in high-gamma in the whole brain, which was especially synchronous in deep sources and could not be explained by EMG. Similarly, multi-unit activity analysis of FBTC revealed sustained increases in cortical firing rates during and after generalization onset in areas remote from the SOZ. Unlike during FIA, LOC during FBTC is characterized by a paradoxical increase in cortical activation and neuronal firing. These findings suggest differences in the mechanisms of ictal LOC between FIA and FBTC and may account for the more negative prognostic consequences of FBTC.

Summary Different theories explain how subjective experience arises from brain activity 1,2 . These theories have independently accrued evidence, yet, confirmation bias and dependence on design choices hamper progress in the field 3 . Here, we present an open science adversarial collaboration which directly juxtaposes Integrated Information Theory (IIT) 4,5 and Global Neuronal Workspace Theory (GNWT) 6–10 , employing a theory-neutral consortium approach 11,12 . We investigate neural correlates of the content and duration of visual experience. The theory proponents and the consortium developed and preregistered the experimental design, divergent predictions, expected outcomes, and their interpretation 12 . 256 human subjects viewed suprathreshold stimuli for variable durations while neural activity was measured with functional magnetic resonance imaging, magnetoencephalography, and electrocorticography. We find information about conscious content in visual, ventro-temporal and inferior frontal cortex, with sustained responses in occipital and lateral temporal cortex reflecting stimulus duration, and content-specific synchronization between frontal and early visual areas. These results confirm some predictions of IIT and GNWT, while substantially challenging both theories: for IIT, a lack of sustained synchronization within posterior cortex contradicts the claim that network connectivity specifies consciousness. GNWT is challenged by the general lack of ignition at stimulus offset and limited representation of certain conscious dimensions in prefrontal cortex. Beyond challenging the theories themselves, we present an alternative approach to advance cognitive neuroscience through a principled, theory-driven, collaborative effort. We highlight the challenges to change people’s mind 13 and the need for a quantitative framework integrating evidence for systematic theory testing and building.

The goal of this study was to document current clinical practice and report patient outcomes in presurgical language functional MRI (fMRI) for epilepsy surgery. Epilepsy surgical programs worldwide were surveyed as to the utility, implementation, and efficacy of language fMRI in the clinic; 82 programs responded between July 2015 and January 2016. Respondents were predominantly from the US (61%), were academic programs (85%), and predominantly evaluated adults (44%), both adults and children (40%), or children only (16%). Nearly all (96%) respondents reported using language fMRI. fMRI is used for language lateralization (100%) and for localizing (44%) language cortex to guide surgical margins. While typically considered useful, programs often reported at least one instance of disagreement with other measures (56%). When used to localize language cortex, direct brain stimulation typically confirmed fMRI findings (74%) but instances of unpredicted decline were reported by 17% of programs and unexpected preservation of function were reported by 54%. Programs reporting unexpected decline did not clearly differ from those which did not. Clinicians using fMRI to guide surgical margins typically map Broca's and Wernicke's areas but not other known language areas. Language fMRI is widely used for lateralizing language cortex in patients with medically intractable epilepsy. It is also frequently used to localize language cortex though it is not yet well validated for this purpose. Many centers report cases of unexpected language preservation when fMRI activation is resected, and cases of language decline when it is not. Care will almost certainly be improved by standardizing protocols and accurately detailing the relationship between fMRI-positive areas and post-surgical language decline.