Charting an organs’ biological atlas requires us to spatially resolve the entire single-cell transcriptome, and to relate such cellular features to the anatomical scale. Single-cell and single-nucleus RNA-seq (sc/snRNA-seq) can profile cells comprehensively, but lose spatial information. Spatial transcriptomics allows for spatial measurements, but at lower resolution and with limited sensitivity. Targeted in situ technologies solve both issues, but are limited in gene throughput. To overcome these limitations we present Tangram, a method that aligns sc/snRNA-seq data to various forms of spatial data collected from the same region, including MERFISH, STARmap, smFISH, Spatial Transcriptomics (Visium) and histological images. Tangram can map any type of sc/snRNA-seq data, including multimodal data such as those from SHARE-seq, which we used to reveal spatial patterns of chromatin accessibility. We demonstrate Tangram on healthy mouse brain tissue, by reconstructing a genome-wide anatomically integrated spatial map at single-cell resolution of the visual and somatomotor areas. Tangram is a versatile tool for aligning single-cell and single-nucleus RNA-seq data to spatially resolved transcriptomics data using deep learning.

Charting a biological atlas of an organ, such as the brain, requires us to spatially-resolve whole transcriptomes of single cells, and to relate such cellular features to the histological and anatomical scales. Single-cell and single-nucleus RNA-Seq (sc/snRNA-seq) can map cells comprehensively 5,6 , but relating those to their histological and anatomical positions in the context of an organ’s common coordinate framework remains a major challenge and barrier to the construction of a cell atlas 7–10 . Conversely, Spatial Transcriptomics allows for in-situ measurements 11–13 at the histological level, but at lower spatial resolution and with limited sensitivity. Targeted in situ technologies 1–3 solve both issues, but are limited in gene throughput which impedes profiling of the entire transcriptome. Finally, as samples are collected for profiling, their registration to anatomical atlases often require human supervision, which is a major obstacle to build pipelines at scale. Here, we demonstrate spatial mapping of cells, histology, and anatomy in the somatomotor area and the visual area of the healthy adult mouse brain. We devise Tangram, a method that aligns snRNA-seq data to various forms of spatial data collected from the same brain region, including MERFISH 1 , STARmap 2 , smFISH 3 , and Spatial Transcriptomics 4 (Visium), as well as histological images and public atlases. Tangram can map any type of sc/snRNA-seq data, including multi-modal data such as SHARE-seq data 5 , which we used to reveal spatial patterns of chromatin accessibility. We equipped Tangram with a deep learning computer vision pipeline, which allows for automatic identification of anatomical annotations on histological images of mouse brain. By doing so, Tangram reconstructs a genome-wide, anatomically-integrated, spatial map of the visual and somatomotor area with ∼30,000 genes at single-cell resolution, revealing spatial gene expression and chromatin accessibility patterning beyond current limitation of in-situ technologies.

The development of scientific predictive models has been of great interest over the decades. A scientific model is capable of forecasting domain outcomes without the necessity of performing expensive experiments. In particular, in combustion kinetics, the model can help improving the combustion facilities and the fuel efficiency reducing the pollutants. At the same time, the amount of available scientific data has increased and helped speeding up the continuous cycle of model improvement and validation. This has also opened new opportunities for leveraging a large amount of data to support knowledge extraction. However, experiments are affected by several data quality problems since they are a collection of information over several decades of research, each characterized by different representation formats and reasons of uncertainty. In this context, it is necessary to develop an automatic data ecosystem capable of integrating heterogeneous information sources while maintaining a quality repository. We present an innovative approach to data quality management from the chemical engineering domain, based on an available prototype of a scientific framework, SciExpeM, which has been significantly extended. We identified a new methodology from the model development research process that systematically extracts knowledge from the experimental data and the predictive model. In the paper, we show how our general framework could support the model development process, and save precious research time also in other experimental domains with similar characteristics, i.e., managing numerical data from experiments.

The sharing of scientific and scholarly data has been increasingly promoted over the last decade, leading to open repositories in many different scientific domains.However, data sharing and open data are not final goals in themselves, the real benefit is in data reuse, which allows leveraging investments in research and enables large-scale data-driven research progress.

Single-cell RNA-seq (scRNA-seq) has become a prominent tool for studying human biology and disease. The availability of massive scRNA-seq datasets and advanced machine learning techniques has recently driven the development of single-cell foundation models that provide informative and versatile cell representations based on expression profiles. However, to understand disease states, we need to consider entire tissue ecosystems, simultaneously considering many different interacting cells. Here, we tackle this challenge by generating patient-level representations derived from multi-cellular expression context measured with scRNA-seq of tissues. We develop PaSCient, a novel model that employs a multi-level representation learning paradigm and provides importance scores at the individual cell and gene levels for fine-grained analysis across multiple cell types and gene programs characteristic of a given disease. We apply PaSCient to learn a disease model across a large-scale scRNA-seq atlas of 24.3 million cells from over 5,000 patients. Comprehensive and rigorous benchmarking demonstrates the superiority of PaSCient in disease classification and its multiple downstream applications, including dimensionality reduction, gene/cell type prioritization, and patient subgroup discovery.

Abstract With the advent of multiplex fluorescence in situ hybridization (FISH) and in situ RNA sequencing technologies, spatial transcriptomics analysis is advancing rapidly. Spatial transcriptomics provides spatial location and pattern information about cells in tissue sections at single cell resolution. Cell type classification of spatially-resolved cells can also be inferred by matching the spatial transcriptomics data to reference single cell RNA-sequencing (scRNA-seq) data with cell types determined by their gene expression profiles. However, robust cell type matching of the spatial cells is challenging due to the intrinsic differences in resolution between the spatial and scRNA-seq data. In this study, we systematically evaluated six computational algorithms for cell type matching across four spatial transcriptomics experimental protocols (MERFISH, smFISH, BaristaSeq, and ExSeq) conducted on the same mouse primary visual cortex (VISp) brain region. We find that while matching results of individual algorithms vary to some degree, they also show agreement to some extent. We present two ensembl meta-analysis strategies to combine the individual matching results and share the consensus matching results in the Cytosplore Viewer ( https://viewer.cytosplore.org ) for interactive visualization and data exploration. The consensus matching can also guide spot-based spatial data analysis using SSAM, allowing segmentation-free cell type assignment.

Abstract Single-cell RNA-seq (scRNA-seq) studies have profiled over 100 million human cells across diseases, developmental stages, and perturbations to date. A singular view of this vast and growing expression landscape could help reveal novel associations between cell states and diseases, discover cell states in unexpected tissue contexts, and relate in vivo cells to in vitro models. However, these require a common, scalable representation of cell profiles from across the body, a general measure of their similarity, and an efficient way to query these data. Here, we present SCimilarity, a metric learning framework to learn and search a unified and interpretable representation that annotates cell types and instantaneously queries for a cell state across tens of millions of profiles. We demonstrate SCimilarity on a 22.7 million cell corpus assembled across 399 published scRNA-seq studies, showing accurate integration, annotation and querying. We experimentally validated SCimilarity by querying across tissues for a macrophage subset originally identified in interstitial lung disease, and showing that cells with similar profiles are found in other fibrotic diseases, tissues, and a 3D hydrogel system, which we then repurposed to yield this cell state in vitro . SCimilarity serves as a foundational model for single cell gene expression data and enables researchers to query for similar cellular states across the entire human body, providing a powerful tool for generating novel biological insights from the growing Human Cell Atlas.