Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
AA
Aa Azam
Author with expertise in Ecology and Evolution of Viruses in Ecosystems
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(56% Open Access)
Cited by:
15
h-index:
15
/
i10-index:
16
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
34

Potential anti-monkeypox virus activity of atovaquone, mefloquine, and molnupiravir, and their potential use as treatments

Daisuke Akazawa et al.Aug 2, 2022
Abstract Monkeypox virus (MPXV) is a zoonotic orthopoxvirus that causes smallpox-like symptoms in humans and caused an outbreak in May 2022 that led the WHO to declare global health emergency. In this study, from a screening of approved-drug libraries using an MPXV infection cell system, atovaquone, mefloquine, and molnupiravir exhibited anti-MPXV activity, with 50% inhibitory concentrations of 0.51-5.2 μM, which is more potent than cidofovir. Whereas mefloquine was suggested to inhibit viral entry, atovaquone and molnupiravir targeted post-entry process to impair intracellular virion accumulation. Inhibitors of dihydroorotate dehydrogenase, an atovaquone’s target enzyme, showed conserved anti-MPXV activities. Combining atovaquone with tecovirimat enhanced the anti-MPXV effect of tecovirimat. Quantitative mathematical simulations predicted that atovaquone can promote viral clearance in patients by seven days at clinically relevant drug concentrations. Moreover, atovaquone and molnupiravir exhibited pan- Orthopoxvirus activity against vaccinia and cowpox viruses. These data suggest that atovaquone would be potential candidates for treating monkeypox.
34
Paper
Citation11
0
Save
28

Selective bacteriophages reduce the emergence of resistant bacteria in the bacteriophage-antibiotic combination therapy

Aa Azam et al.Jan 23, 2023
Abstract Escherichia coli O157:H7 is a globally important foodborne pathogen that affects food safety. Antibiotic administration against O157:H7 may contribute to the exacerbation of hemolytic uremic syndrome (HUS) and antibiotic-resistant strains increase; therefore, bacteriophage therapy (phage therapy) is considered a useful alternative. In the treatment of resistant bacterial infections, combination therapy with bacteriophages and antibiotics, taking advantage of the benefits of both agents, has been suggested to be effective in inhibiting the emergence of antimicrobial-resistant strains; however, its effectiveness against O157:H7 is not well understood. In this study, we isolated SP015, a phage that infects O157:H7, and compared the combined effect of the bacteriophage and fosfomycin (FOM) with that of the PP01 phage. Genomic analysis revealed that FOM exerts its antibacterial activity through glycerol-3-phosphate transporter (GlpT) and hexose phosphate transporter (UhpT) proteins, and the receptors of PP01 and SP015 phages are the outer membrane protein C (OmpC) and ferrichrome outer membrane transporter protein (FhuA), respectively. Experiments with knockout strains have suggested that FOM also uses OmpC, the receptor for PP01, as a transporter. This may explain why the combination treatment with PP01 resulted in a faster emergence of resistance than the combination treatment with SP015. We propose that phage-antibiotic combination therapy requires careful selection of the phage to be used.
28
Citation2
0
Save
0

Analysis host-recognition mechanism of staphylococcal kayvirus phiSA039 reveals a novel strategy that protects Staphylococcus aureus against infection by Staphylococcus pseudintermedius Siphoviridae phages

Aa Azam et al.May 9, 2019
Following the emergence of antibiotic resistant bacteria such as methicillin−resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and methicillin−resistant Staphylococcus pseudintermedius (MRSP), phage therapy has attracted significant attention as an alternative to antibiotic treatment. Bacteriophages belonging to kayvirus (previously known as Twort−like phages) have broad host range and are strictly lytic in Staphylococcus spp. Previous work revealed that kayvirus phiSA039 has a host-recognition mechanism distinct from those of other known kayviruses: most of kayviruses use the backbone of wall teichoic acid (WTA) as their receptor; by contrast, phiSA039 uses the β−N−acetylglucosamine (β−GlcNAc) residue in WTA. In this study, we found that phiSA039 could switch its receptor to be able to infect S. aureus lacking the β−GlcNAc residue by acquiring a spontaneous mutation in open reading frame (ORF) 100 and ORF102. Moreover, phiSA039 could infect S. pseudintermedius, which has a different WTA structure than S. aureus. By comparison with newly isolated S. pseudintermedius−specific phage (SP phages), we determined that glycosylation in WTA of S. pseudintermedius is essential for adsorption of SP phages, but not phiSA039. Finally, we describe a novel strategy of S. aureus which protects the bacteria from infection of SP phages. Notably, glycosylation of ribitol phosphate (RboP) WTA by TarM or/and TarS prevents infection of S. aureus by SP phages. These findings could help to establish a new strategy for treatment of S. aureus and S. pseudintermedius infection, as well as provide valuable insights into the biology of phage−host interactions.
0

Analysis of phage-resistant mechanisms in Staphylococcus aureus SA003 reveals a different binding mechanism for the closely related Twort-like phages phiSA012 and phiSA039

Aa Azam et al.Jun 11, 2018
We have previously generated strains of Staphylococcus aureus SA003 resistant to its specific phage ɸSA012 through long-term coevolution experiment. However, the DNA mutations responsible for the phenotypic change of phage resistance are unknown. Whole-genome analysis revealed six genes that acquired unique point mutations: five missense mutations and one nonsense mutation. Moreover, one deletion, 1.779-bp, resulted in the deletion of the genes encoding glycosyltransferase, TarS, and iron-sulfure repair protein, ScdA. The deletion occurred from the second round of coculture (SA003R2) and remained through the last round. The ɸSA012 infection toward SA003R2 had decreased to 79.77SE7.50% according to plating efficiency. Complementation of the phage-resistant strain by the wild-type allele showed two mutated host genes were linked to the inhibition of post-adsorption, and five genes were linked to phage adsorption of ɸSA012. Unlike ɸSA012, infection by ɸSA039, a close relative of ɸSA012, onto SA003R2 was impaired drastically. Complementation of SA003R2 by wild-type tarS restores the infectivity of ɸSA039. Thus, we concluded that ɸSA039 requires β-GlcNAc in Wall Teichoic Acid (WTA) for its binding. In silico analysis of the ɸSA039 genome revealed that several proteins in the tail and baseplate region were different from ɸSA012; notably the partial deletion of orf96 of ɸSA039, a homolog of orf99 of ɸSA012. Orf100 of ɸSA039, a homolog of orf103 of ɸSA012, a previously reported receptor binding protein (RBP), had low similarity (86%) to that of ɸSA012. The difference in tail and baseplate proteins might be the factor for specificity difference between ɸSA012 and ɸSA039.
4

Identification of inosine monophosphate dehydrogenase as a potential target for anti-monkeypox virus agents

Takayuki Hishiki et al.Dec 27, 2022
Abstract Monkeypox virus (MPXV) is a neglected zoonotic pathogen that caused a worldwide outbreak in May 2022. Given the lack of an established therapy, the development of an anti-MPXV strategy is of vital importance. To identify drug targets for the development of anti-MPXV agents, we screened a chemical library using an MPXV infection cell assay and found that gemcitabine, trifluridine, and mycophenolic acid (MPA) inhibited MPXV propagation. These compounds showed broad-spectrum anti-orthopoxvirus activities and presented lower 90% inhibitory concentrations (0.032-1.40 μM) than brincidofovir, an approved anti-smallpox agent. These three compounds have been suggested to target the post-entry step to reduce the intracellular production of virions. Knockdown of inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), the rate-limiting enzyme of guanosine biosynthesis and a target of MPA, dramatically reduced MPXV DNA production. Moreover, supplementation with guanosine recovered the anti-MPXV effect of MPA, suggesting that IMPDH and its guanosine biosynthetic pathway regulate MPXV replication. By targeting IMPDH, we identified a series of compounds with stronger anti-MPXV activity than MPA. These evidences propose that IMPDH is a potential target for the development of anti-MPXV agents. Importance Monkeypox is a zoonotic disease caused by infection with the monkeypox virus, and a worldwide outbreak occurred in May 2022. The smallpox vaccine has recently been approved for clinical use against monkeypox in the United States. Although brincidofovir and tecovirimat are drugs approved for the treatment of smallpox by the U.S. Food and Drug Administration, their efficacy against monkeypox has not been established. Moreover, these drugs may present negative side effects. Therefore, new anti-monkeypox virus agents are needed. This study revealed that gemcitabine, trifluridine, and mycophenolic acid inhibited monkeypox virus propagation, exhibited broad-spectrum anti-orthopoxvirus activities. We also suggested inosine monophosphate dehydrogenase as a potential target for the development of anti-monkeypox virus agents. By targeting this molecule, we identified a series of compounds with stronger anti-monkeypox virus activity than mycophenolic acid.
0

Composition and Diversity of CRISPR-Cas13a systems in the genus Leptotrichia

Shinya Watanabe et al.Jul 22, 2019
Clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)-Cas13a, previously known as CRISPR-C2c2, is the most recently identified RNA-guided RNA-targeting CRISPR-Cas system and has the unique characteristics of both targeted and collateral single-stranded RNA (ssRNA) cleavage activities, which was first identified in Leptotrichia shahii CRISPR-Cas13a. Here, the complete whole genome sequences of 11 Leptotrichia strains were determined and compared with 18 publicly available Leptotrichia genomes in regard to the composition, occurrence and diversity of the CRISPR-Cas13a and other CRISPR-Cas systems. Various types of CRISPR-Cas systems, I-B, II-C, III-A, III-D, III-like and VI-A, were unevenly distributed among the Leptotrichia genomes, accounting for 10 (34.4%), 1 (2.6%), 6 (15.4%), 6 (15.4%), 3 (7.7%) and 11 (37.9%) of the 29 strains, respectively, while 8 (20.5%) strains had no CRISPR-Cas system. The Cas13a effectors were highly divergent with amino acid sequence similarities ranging from 61% to 90% to that of L. shahii and their collateral ssRNA cleavage activities, resulting in cytotoxicity to host cell, were found to be maintained. CRISPR-Cas spacers represent a sequential achievement of former intruder encounters, and the retained spacers reflect the evolutionary phylogeny or relatedness of strains. Analysis of spacer contents and numbers among Leptotrichia species showed considerable diversity with only 2 (0.5%) of 400 spacers through CRIPSR-Cas I-VI were shared by two strains. The organisation and distribution of CRISPR-Cas systems (type I-VI) encoded by all registered Leptotrichia species revealed that effector or spacer sequences of the CRISPR-Cas systems were very divergent, and the prevalence of types I, III and VI was almost equal. There was only one strain carrying type II, while none carried type IV or V. These results provide new insights into the characteristics and divergences of CRISPR-Cas systems among Leptotrichia species.