Oncogenic fusion genes consisting of EML4 and anaplastic lymphoma kinase (ALK) are present in a subgroup of non–small-cell lung cancers, representing 2 to 7% of such tumors. We explored the therapeutic efficacy of inhibiting ALK in such tumors in an early-phase clinical trial of crizotinib (PF-02341066), an orally available small-molecule inhibitor of the ALK tyrosine kinase.

Lung cancers undergo dynamic genetic and histological changes upon developing resistance to EGFR inhibitors.

Purpose The EML4-ALK fusion oncogene represents a novel molecular target in a small subset of non–small-cell lung cancers (NSCLC). To aid in identification and treatment of these patients, we examined the clinical characteristics and treatment outcomes of patients who had NSCLC with and without EML4-ALK. Patients and Methods Patients with NSCLC were selected for genetic screening on the basis of two or more of the following characteristics: female sex, Asian ethnicity, never/light smoking history, and adenocarcinoma histology. EML4-ALK was identified by using fluorescent in situ hybridization for ALK rearrangements and was confirmed by immunohistochemistry for ALK expression. EGFR and KRAS mutations were determined by DNA sequencing. Results Of 141 tumors screened, 19 (13%) were EML4-ALK mutant, 31 (22%) were EGFR mutant, and 91 (65%) were wild type (WT/WT) for both ALK and EGFR. Compared with the EGFR mutant and WT/WT cohorts, patients with EML4-ALK mutant tumors were significantly younger (P < .001 and P = .005) and were more likely to be men (P = .036 and P = .039). Patients with EML4-ALK–positive tumors, like patients who harbored EGFR mutations, also were more likely to be never/light smokers compared with patients in the WT/WT cohort (P < .001). Eighteen of the 19 EML4-ALK tumors were adenocarcinomas, predominantly the signet ring cell subtype. Among patients with metastatic disease, EML4-ALK positivity was associated with resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). Patients in the EML4-ALK cohort and the WT/WT cohort showed similar response rates to platinum-based combination chemotherapy and no difference in overall survival. Conclusion EML4-ALK defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics. Patients who harbor this mutation do not benefit from EGFR TKIs and should be directed to trials of ALK-targeted agents.

Purpose Chromosomal rearrangements involving the ROS1 receptor tyrosine kinase gene have recently been described in a subset of non–small-cell lung cancers (NSCLCs). Because little is known about these tumors, we examined the clinical characteristics and treatment outcomes of patients with NSCLC with ROS1 rearrangement. Patients and Methods Using a ROS1 fluorescent in situ hybridization (FISH) assay, we screened 1,073 patients with NSCLC and correlated ROS1 rearrangement status with clinical characteristics, overall survival, and when available, ALK rearrangement status. In vitro studies assessed the responsiveness of cells with ROS1 rearrangement to the tyrosine kinase inhibitor crizotinib. The clinical response of one patient with ROS1-rearranged NSCLC to crizotinib was investigated as part of an expanded phase I cohort. Results Of 1,073 tumors screened, 18 (1.7%) were ROS1 rearranged by FISH, and 31 (2.9%) were ALK rearranged. Compared with the ROS1-negative group, patients with ROS1 rearrangements were significantly younger and more likely to be never-smokers (each P < .001). All of the ROS1-positive tumors were adenocarcinomas, with a tendency toward higher grade. ROS1-positive and -negative groups showed no difference in overall survival. The HCC78 ROS1-rearranged NSCLC cell line and 293 cells transfected with CD74-ROS1 showed evidence of sensitivity to crizotinib. The patient treated with crizotinib showed tumor shrinkage, with a near complete response. Conclusion ROS1 rearrangement defines a molecular subset of NSCLC with distinct clinical characteristics that are similar to those observed in patients with ALK-rearranged NSCLC. Crizotinib shows in vitro activity and early evidence of clinical activity in ROS1-rearranged NSCLC.

Objectives: To achieve the goal of developing international consensus diagnostic criteria (ICDC) for autoimmune pancreatitis (AIP). Methods: An international panel of experts met during the 14th Congress of the International Association of Pancreatology held in Fukuoka, Japan, from July 11 through 13, 2010. The proposed criteria represent a consensus opinion of the working group. Results: Autoimmune pancreatitis was classified into types 1 and 2. The ICDC used 5 cardinal features of AIP, namely, imaging of pancreatic parenchyma and duct, serology, other organ involvement, pancreatic histology, and an optional criterion of response to steroid therapy. Each feature was categorized as level 1 and 2 findings depending on the diagnostic reliability. The diagnosis of type 1 and type 2 AIP can be definitive or probable, and in some cases, the distinction between the subtypes may not be possible (AIP-not otherwise specified). Conclusions: The ICDC for AIP were developed based on the agreement of an international panel of experts in the hope that they will promote worldwide recognition of AIP. The categorization of AIP into types 1 and 2 should be helpful for further clarification of the clinical features, pathogenesis, and natural history of these diseases.

Chemotherapy before resection of hepatic colorectal metastases (CRM) may cause hepatic injury and affect postoperative outcome.Four hundred six patients underwent hepatic resection of CRM between 1992 and 2005. Pathologic review of the nontumorous liver was performed using established criteria for steatosis, steatohepatitis, and sinusoidal injury. The effect of chemotherapy and liver injury on perioperative outcome was analyzed.One hundred fifty-eight patients (38.9%) received no preoperative chemotherapy, whereas 248 patients (61.1%) did. The median duration of chemotherapy was 16 weeks (range, 2 to 70 weeks). Chemotherapy consisted of fluoropyrimidine-based regimens (fluorouracil [FU] alone, 15.5%; irinotecan plus FU, 23.1%; and oxaliplatin plus FU, 19.5%) and other therapy (3.0%). On pathologic analysis, 36 patients (8.9%) had steatosis, 34 (8.4%) had steatohepatitis, and 22 (5.4%) had sinusoidal dilation. Oxaliplatin was associated with sinusoidal dilation compared with no chemotherapy (18.9% v 1.9%, respectively; P < .001; odds ratio [OR] = 8.3; 95% CI, 2.9 to 23.6). In contrast, irinotecan was associated with steatohepatitis compared with no chemotherapy (20.2% v 4.4%, respectively; P < .001; OR = 5.4; 95% CI, 2.2 to 13.5). Patients with steatohepatitis had an increased 90-day mortality compared with patients who did not have steatohepatitis (14.7% v 1.6%, respectively; P = .001; OR = 10.5; 95% CI, 2.0 to 36.4).Steatohepatitis is associated with an increased 90-day mortality after hepatic surgery. In patients with hepatic CRM, the chemotherapy regimen should be carefully considered because the risk of hepatotoxicity is significant.

Multiple mechanisms of crizotinib resistance were identified in lung cancer patients including new secondary ALK mutations and activation of receptor tyrosine kinases.

Abstract KRAS is the most common oncogenic driver in lung adenocarcinoma (LUAC). We previously reported that STK11/LKB1 (KL) or TP53 (KP) comutations define distinct subgroups of KRAS-mutant LUAC. Here, we examine the efficacy of PD-1 inhibitors in these subgroups. Objective response rates to PD-1 blockade differed significantly among KL (7.4%), KP (35.7%), and K-only (28.6%) subgroups (P &lt; 0.001) in the Stand Up To Cancer (SU2C) cohort (174 patients) with KRAS-mutant LUAC and in patients treated with nivolumab in the CheckMate-057 phase III trial (0% vs. 57.1% vs. 18.2%; P = 0.047). In the SU2C cohort, KL LUAC exhibited shorter progression-free (P &lt; 0.001) and overall (P = 0.0015) survival compared with KRASMUT;STK11/LKB1WT LUAC. Among 924 LUACs, STK11/LKB1 alterations were the only marker significantly associated with PD-L1 negativity in TMBIntermediate/High LUAC. The impact of STK11/LKB1 alterations on clinical outcomes with PD-1/PD-L1 inhibitors extended to PD-L1–positive non–small cell lung cancer. In Kras-mutant murine LUAC models, Stk11/Lkb1 loss promoted PD-1/PD-L1 inhibitor resistance, suggesting a causal role. Our results identify STK11/LKB1 alterations as a major driver of primary resistance to PD-1 blockade in KRAS-mutant LUAC. Significance: This work identifies STK11/LKB1 alterations as the most prevalent genomic driver of primary resistance to PD-1 axis inhibitors in KRAS-mutant lung adenocarcinoma. Genomic profiling may enhance the predictive utility of PD-L1 expression and tumor mutation burden and facilitate establishment of personalized combination immunotherapy approaches for genomically defined LUAC subsets. Cancer Discov; 8(7); 822–35. ©2018 AACR. See related commentary by Etxeberria et al., p. 794. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 781

Abstract Purpose: PD-1 inhibitors are established agents in the management of non–small cell lung cancer (NSCLC); however, only a subset of patients derives clinical benefit. To determine the activity of PD-1/PD-L1 inhibitors within clinically relevant molecular subgroups, we retrospectively evaluated response patterns among EGFR-mutant, anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive, and EGFR wild-type/ALK-negative patients. Experimental Design: We identified 58 patients treated with PD-1/PD-L1 inhibitors. Objective response rates (ORR) were assessed using RECIST v1.1. PD-L1 expression and CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) were evaluated by IHC. Results: Objective responses were observed in 1 of 28 (3.6%) EGFR-mutant or ALK-positive patients versus 7 of 30 (23.3%) EGFR wild-type and ALK-negative/unknown patients (P = 0.053). The ORR among never- or light- (≤10 pack years) smokers was 4.2% versus 20.6% among heavy smokers (P = 0.123). In an independent cohort of advanced EGFR-mutant (N = 68) and ALK-positive (N = 27) patients, PD-L1 expression was observed in 24%/16%/11% and 63%/47%/26% of pre–tyrosine kinase inhibitor (TKI) biopsies using cutoffs of ≥1%, ≥5%, and ≥50% tumor cell staining, respectively. Among EGFR-mutant patients with paired, pre- and post-TKI–resistant biopsies (N = 57), PD-L1 expression levels changed after resistance in 16 (28%) patients. Concurrent PD-L1 expression (≥5%) and high levels of CD8+ TILs (grade ≥2) were observed in only 1 pretreatment (2.1%) and 5 resistant (11.6%) EGFR-mutant specimens and was not observed in any ALK-positive, pre- or post-TKI specimens. Conclusions: NSCLCs harboring EGFR mutations or ALK rearrangements are associated with low ORRs to PD-1/PD-L1 inhibitors. Low rates of concurrent PD-L1 expression and CD8+ TILs within the tumor microenvironment may underlie these clinical observations. Clin Cancer Res; 22(18); 4585–93. ©2016 AACR. See related commentary by Gettinger and Politi, p. 4539

Advanced, anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive lung cancer is currently treated with the first-generation ALK inhibitor crizotinib followed by more potent, second-generation ALK inhibitors (e.g., ceritinib and alectinib) upon progression. Second-generation inhibitors are generally effective even in the absence of crizotinib-resistant ALK mutations, likely reflecting incomplete inhibition of ALK by crizotinib in many cases. Herein, we analyzed 103 repeat biopsies from ALK-positive patients progressing on various ALK inhibitors. We find that each ALK inhibitor is associated with a distinct spectrum of ALK resistance mutations and that the frequency of one mutation, ALKG1202R, increases significantly after treatment with second-generation agents. To investigate strategies to overcome resistance to second-generation ALK inhibitors, we examine the activity of the third-generation ALK inhibitor lorlatinib in a series of ceritinib-resistant, patient-derived cell lines, and observe that the presence of ALK resistance mutations is highly predictive for sensitivity to lorlatinib, whereas those cell lines without ALK mutations are resistant.Secondary ALK mutations are a common resistance mechanism to second-generation ALK inhibitors and predict for sensitivity to the third-generation ALK inhibitor lorlatinib. These findings highlight the importance of repeat biopsies and genotyping following disease progression on targeted therapies, particularly second-generation ALK inhibitors. Cancer Discov; 6(10); 1118-33. ©2016 AACRSee related commentary by Qiao and Lovly, p. 1084This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1069.