National and international recommendations of healthy body mass index (BMI) are primarily based on evidence in young and middle-aged populations, with an insufficient representation of the oldest old (aged ≥80 years). Here, we report associations between BMI and mortality risk in 27,026 community-dwelling oldest old (mean age, 92.7 ± 7.5 years) in China from 1998 to 2018. Nonlinear curves showed reverse J-shaped associations of BMI with cardiovascular disease (CVD), non-CVD and all-cause mortality, with a monotonic decreased risk up to BMIs in the overweight and mild obesity range and flat hazard ratios thereafter. Compared to normal weight, overweight and obesity were significantly associated with decreased non-CVD and all-cause mortality, but not with CVD mortality. Similar associations were found for waist circumference. Our results lend support to the notion that optimal BMI in the oldest old may be around the overweight or mild obesity range and challenge the application of international and national guidelines on optimal BMI in this age group.

Abstract Ischemic stroke produces the highest adult disability. Despite successful recanalization, no-reflow, or the futile restoration of the cerebral perfusion after ischemia, is a major cause of brain lesion expansion. However, the vascular mechanism underlying this hypoperfusion is largely unknown, and no approach is available to actively promote optimal reperfusion to treat no-reflow. Here, by combining two-photon laser scanning microscopy (2PLSM) and a mouse middle cerebral arteriolar occlusion (MCAO) model, we found myogenic vasomotion deficits correlated with post-ischemic cerebral circulation interruptions and no-reflow. Transient occlusion-induced transient loss of mitochondrial membrane potential (ΔΨm) permanently impaired mitochondria-endoplasmic reticulum (ER) contacts and abolished Ca 2+ oscillation in smooth muscle cells (SMCs), the driving force of myogenic spontaneous vasomotion. Furthermore, tethering mitochondria and ER by specific overexpression of ME-Linker in SMCs restored cytosolic Ca 2+ homeostasis, remotivated myogenic spontaneous vasomotion, achieved optimal reperfusion, and ameliorated neurological injury. Collectively, the maintaining of arteriolar myogenic vasomotion and mitochondria-ER contacts in SMCs, are of critical importance in preventing post-ischemic no-reflow.

Cells harbor numerous mesoscale membraneless compartments that house specific biochemical processes and perform distinct cellular functions. These protein and RNA-rich bodies are thought to form through multivalent interactions among proteins and nucleic acids resulting in demixing via liquid-liquid phase separation (LLPS). Proteins harboring intrinsically disordered regions (IDRs) predominate in membraneless organelles. However, it is not known whether IDR sequence alone can dictate the formation of distinct condensed phases. We identified a pair of IDRs capable of forming spatially distinct condensates when expressed in cells. When reconstituted in vitro, these model proteins do not co-partition, suggesting condensation specificity is encoded directly in the polypeptide sequences. Through computational modeling and mutagenesis, we identified the amino acids and chain properties governing homotypic and heterotypic interactions that direct selective condensation. These results form the basis of physicochemical principles that may direct subcellular organization of IDRs into specific condensates and reveal an IDR code that can guide construction of orthogonal membraneless compartments.

Abstract The ability to flexibly regulate emotions in a contextually appropriate manner is essential for individuals to adapt to varying social stresses, and companion inflexibility involves psychiatric diseases. The extent of this flexibility can be quantified by measuring neurovascular coupling (NVC)-based hemodynamics signal through functional brain imaging. However, whether NVC, in turn, plays an active role in emotion regulation remains unknown due to the absence of exclusive strategies for bidirectionally manipulating NVC. By establishing fifteen genetic mouse lines to suppress or enhance NVC, we demonstrated that NVC is an allostatic component that shapes emotion regulation flexibility. With NVC deficits, the same individual mice simultaneously exhibited being overwhelmed (hyper-response) and suppressing emotions (hypo-response), depending on different contexts. Surprisingly, by knocking down vascular mural cell contractile protein, local suppression of NVC within the basal lateral amygdala (BLA), a central emotion regulation hub, induces hyper-response. Mechanistically, such opposite responses were likely attributed to NVC’s opposite regulation of BLA’s neural activity in a context-dependent manner. Importantly, BLA local neuron-specific chemogenetic antagonization can attenuate hyper-response. More importantly, enhancing NVC alleviated emotional distress induced by acute and chronic restraint stress, highlighting the potential of NVC as a unique therapeutic target that may avoid directly acting on neurons. These findings indicate the active role of NVC in the bidirectional modulation of emotion regulation to fit varying contexts appropriately, emphasizing the necessity of proper NVC for maintaining the homeostasis of advanced brain functions.

Numerous deep learning (DL) methods have been proposed to identify drug-target interactions (DTIs). However, these methods often face challenges due to the diversity and complexity of drugs and proteins and the presence of noise and bias in the data. Limited labeled data and extracting meaningful features from datasets also pose difficulties. These limitations hinder the development of accurate and general deep-learning models for DTI prediction. To address these challenges, a novel framework is introduced for identifying DTIs. The framework incorporates pre-trained molecular representation models and a transformer module inspired by pre-training. By pre-training the model, it can acquire a more comprehensive feature representation, enabling it to handle the diversity and complexity of drugs and proteins effectively. Moreover, the model mitigates noise and bias in the data by learning general feature representations during pre-training, improving prediction accuracy. In addition to pre-training, a transformer mechanism called MocFormer is proposed. MocFormer extracts feature matrices from drug and protein sequences obtains decision vectors, and makes predictions based on these decision vectors. Experiments were conducted using public datasets from DrugBank to evaluate the framework9s effectiveness. The results demonstrate that the proposed framework outperforms state-of-the-art methods regarding accuracy, area under the ROC curve (AUC), recall, and the area under the precision-recall curve (AUPRC). The code for the framework can be accessed from the following GitHub repository: GitHub Repository.

Abstract Anhedonia, inability to experience pleasure from rewarding or enjoyable activities, is the prominent symptom of depression that involves dysfunction of the reward processing system. Both genetic predisposition and life events are thought to increase the risk for depression, in particular life stress. The cellular mechanism underlying stress modulating the reward processing neural circuits and subsequently disrupting reward-related behaviors remains elusive. We identify the VTA-BLA-NAc pathway as being activated by sex reward. Blockade of this circuit induces depressive-like behaviors, while reactivation of VTA neurons associated with sexual rewarding experience acutely ameliorates the impairment of reward-seeking behaviors induced by chronic restraint stress. Our histological and electrophysiological results show that the VTA neuron subpopulation responding to restraint stress inhibits the responsiveness of the VTA dopaminergic neurons to sexual reward. Together, these results reveal the cellular mechanism by which stress influences the brain reward processing system and provide a potential target for depression treatment.