Abstract The prefrontal cortex (PFC) is a highly variable, evolutionarily expanded brain region that is engaged in multiple cognitive processes. The subregions of the PFC mature relatively late compared with other brain regions, and the maturation times vary between these subregions. Among these, the dorsomedial and dorsolateral prefrontal cortex (dmPFC and dlPFC) share a parallel topographic pattern of functional connectivity, while participating in different types of complex behaviors. However, the developmental trajectories of the two areas remain obscure. In this study, we uncovered differences in the developmental trends of the dmPFC and dlPFC. These differences were mainly caused by structural and functional changes in the medial area of the superior frontal gyrus (SFG). The developmentally different arealization patterns were verified using multiple parcellation approaches with multimodal data, including structural magnetic resonance imaging (sMRI), diffusion MRI (dMRI), resting state functional MRI (rfMRI), and a publicly available transcriptomic dataset. Human brain gene expression data was also used to perform downstream analyses, which could inform us about the potential biological mechanisms underlying the developmentally different arealizations. Furthermore, behavioral analyses hinted at the effects of regionalization on ontogeny. In brief, this study revealed a tendency toward a medial-lateral prefrontal division and can provide a fuller understanding of the potential underlying genetic underpinnings as well as of the potential effects on developmental behavior.

Abstract The amygdala is one of the most widely connected structures in the primate brain and plays a key role in social and emotional behavior. Here, we present the first genome-wide association study (GWAS) of whole-brain resting-state amygdala networks to discern whether connectivity in these networks could serve as an endophenotype for social behavior. Leveraging published resting-state amygdala networks as a priori endophenotypes in a GWAS meta-analysis of two adolescent cohorts, we identified a common polymorphism on chr.8p23.2 (rs10105357 A/G, MAF (G)=0.35) associated with stronger connectivity in the medial amygdala network (beta=0.20, p =2.97×10 −8 ). This network contains regions that support reward processes and affiliative behavior. People carrying two copies of the minor allele for rs10105357 participate in more prosocial behaviors (t=2.644, p =0.008) and have higher CSMD1 expression in the temporal cortex (t=3.281, p=0.002) than people with one or no copy of the allele. In post-mortem brains across the lifespan, we found that CSMD1 expression is relatively high in the amygdala (2.79 fold higher than white matter, p =1.80×10 −29 ), particularly so for nuclei in the medial amygdala, reaching a maximum in later stages of development. Amygdala network endophenotyping has the potential to accelerate genetic discovery in disorders of social function, such as autism, in which CSMD1 may serve as a diagnostic and therapeutic target.

Personality traits have been associated with eating disorders (EDs) and comorbidities. However, it is unclear which personality profiles are premorbid risk rather than diagnostic markers.

Abstract Anatomical brain templates are commonly used as references in neurological MRI studies, for bringing data into a common space for group-level statistics and coordinate reporting. Given the inherent variability in brain morphology across age and geography, it is important to have templates that are as representative as possible for both age and population. A representative-template increases the accuracy of alignment, decreases distortions as well as potential biases in final coordinate reports. In this study, we developed and validated a new set of T1w Indian brain templates (IBT) from a large number of brain scans (total n=466) acquired across different locations and multiple 3T MRI scanners in India. A new tool in AFNI, make_template_dask.py, was created to efficiently make five age-specific IBTs (ages 6-60 years) as well as maximum probability map (MPM) atlases for each template; for each age-group’s template-atlas pair, there is both a “population-average” and a “typical” version. Validation experiments on an independent Indian structural and functional-MRI dataset show the appropriateness of IBTs for spatial normalization of Indian brains. The results indicate significant structural differences when comparing the IBTs and MNI template, with these differences being maximal along the Anterior-Posterior and Inferior-Superior axes, but minimal Left-Right. For each age-group, the MPM brain atlases provide reasonably good representation of the native-space volumes in the IBT space, except in a few regions with high inter-subject variability. These findings provide evidence to support the use of age and population-specific templates in human brain mapping studies. This dataset is made publicly available ( https://hollabharath.github.io/IndiaBrainTemplates ). Highlights A new set of age-specific T1w Indian brain templates for ages 6-60 yr are developed and validated. A new AFNI tool, make_template_dask.py, for the creation of group-based templates. Maximum probability map atlases are also provided for each template. Results indicate the appropriateness of Indian templates for spatial normalization of Indian brains

DNA methylation, which is modulated by both genetic factors and environmental exposures, may offer a unique opportunity to discover novel biomarkers of disease-related brain phenotypes, even when measured in other tissues than brain, such as blood. A few studies of small sample sizes have revealed associations between blood DNA methylation and neuropsychopathology, however, large-scale epigenome-wide association studies (EWAS) are needed to investigate the utility of DNA methylation profiling as a peripheral marker for the brain. Here, in an analysis of eleven international cohorts, totalling 3,337 individuals, we report epigenome-wide meta-analyses of blood DNA methylation with volumes of the hippocampus, thalamus and nucleus accumbens (NAcc) -three subcortical regions selected for their associations with disease and heritability and volumetric variability. Analyses of individual CpGs revealed genome-wide significant associations with hippocampal volume at two loci. No significant associations were found for analyses of thalamus and nucleus accumbens volumes. CpG sites associated with hippocampus volume were significantly enriched within cancer-related genes and within regulatory elements containing the transcriptionally repressive histone H3K27 tri-methylation mark that is vital for stem cell fate specification. Cluster-based analyses revealed additional differentially methylated regions (DMRs) associated with hippocampal volume. DNA methylation at these loci affected expression of proximal genes involved in in learning and memory, stem cell maintenance and differentiation, fatty acid metabolism and type-2 diabetes. These DNA methylation marks, their interaction with genetic variants and their impact on gene expression offer new insights into the relationship between epigenetic variation and brain structure and may provide the basis for biomarker discovery in neurodegeneration and neuropsychiatric conditions.

The cerebral cortex underlies our complex cognitive capabilities, yet we know little about the specific genetic loci influencing human cortical structure. To identify genetic variants, including structural variants, impacting cortical structure, we conducted a genome-wide association meta-analysis of brain MRI data from 51,662 individuals. We analysed the surface area and average thickness of the whole cortex and 34 regions with known functional specialisations. We identified 255 nominally significant loci ( P ≤ 5 × 10−8); 199 survived multiple testing correction ( P ≤ 8.3 × 10−10; 187 surface area; 12 thickness). We found significant enrichment for loci influencing total surface area within regulatory elements active during prenatal cortical development, supporting the radial unit hypothesis. Loci impacting regional surface area cluster near genes in Wnt signalling pathways, known to influence progenitor expansion and areal identity. Variation in cortical structure is genetically correlated with cognitive function, Parkinson’s disease, insomnia, depression and ADHD.One Sentence Summary Common genetic variation is associated with inter-individual variation in the structure of the human cortex, both globally and within specific regions, and is shared with genetic risk factors for some neuropsychiatric disorders.

Genetic factors and socioeconomic (SES) inequalities play a large role in educational attainment, and both have been associated with variations in brain structure and cognition. However, genetics and SES are correlated, and no prior study has assessed their neural associations independently. Here we used polygenic score for educational attainment (EduYears-PGS) as well as SES, in a longitudinal study of 551 adolescents, to tease apart genetic and environmental associations with brain development and cognition. Subjects received a structural MRI scan at ages 14 and 19. At both time-points, they performed three working memory (WM) tasks. SES and EduYears-PGS were correlated (r = 0.27) and had both common and independent associations with brain structure and cognition. Specifically, lower SES was related to less total cortical surface area and lower WM. EduYears-PGS was also related to total cortical surface area, but in addition had a regional association with surface area in the right parietal lobe, a region related to non-verbal cognitive functions, including mathematics, spatial cognition, and WM. SES, but not EduYears-PGS, was related to a change in total cortical surface area from age 14 to 19. This is the first study demonstrating a regional association of EduYears-PGS and the independent prediction of SES on cognitive function and brain development. It suggests that the SES inequalities, in particular parental education, are related to global aspects of cortical development, and exert a persistent influence on brain development during adolescence.Significance statement The influence of socioeconomic (SES) inequalities on brain and cognitive development is a hotly debated topic. However, previous studies have not considered that genetic factors overlap with SES. Here we showed, for the first time, that SES and EduYears-PGS (a score from thousands of genetic markers for educational attainment) have independent associations with both cognition and global cortical surface area in adolescents. EduYears-PGS also had a localized association in the brain: the intraparietal sulcus, a region related to non-verbal intelligence. In contrast, SES had global, but not regional, associations, and these persisted throughout adolescence. This suggests that the influence of SES inequalities is widespread – a result that opposes the current paradigm and can help inform policies in education.

Urbanicity, the impact of living in urban areas, is among the greatest environmental challenges for mental health. While urbanicity might be distinct in different sociocultural conditions and geographic locations, there are likely to exist common features shared in different areas of the globe. Understanding these common and specific relations of urbanicity with human brain and behavior will enable to assess the impact of urbanicity on mental disorders, especially in childhood and adolescence, where prevention and early interventions are likely to be most effective. We constructed from satellite-based remote sensing data a factor for urbanicity that was highly correlated with population density ground data. This factor, 'UrbanSat' was utilized in the Chinese CHIMGEN sample (N=831) and the longitudinal European IMAGEN cohort (N=810) to investigate if exposure to urbanicity during childhood and adolescence is associated with differences in brain structure and function in young adults, and if these changes are linked to behavior. Urbanicity was found negatively correlated with medial prefrontal cortex volume and positively correlated with cerebellar vermis volume in young adults from both China and Europe. We found an increased correlation of urbanicity with functional network connectivity within- and between- brain networks in Chinese compared to European participants. Urbanicity was highly correlated with a measure of perceiving a situation from the perspective of others, as well as symptoms of depression in both datasets. These correlations were mediated by the structural and functional brain changes observed. Susceptibility to urbanicity was greatest in two developmental windows during mid-childhood and adolescence. Using innovative technology, we were able to probe the relationship between urban upbringing with brain change and behavior in different sociocultural conditions and geographic locations. Our findings help to identify shared and distinct determinants of adolescent brain development and mental health in different regions of the world, thus contributing to targeted prevention and early-intervention programs for young people in their unique environment. Our approach may be relevant for public health, policy and urban planning globally.

Human brain morphology undergoes complex changes over the lifespan. Despite recent progress in tracking brain development via normative models, current knowledge of underlying biological mechanisms is highly limited. We demonstrate that human cerebral cortex development unfolds along patterns of molecular and cellular brain organization, traceable from population-level to individual developmental trajectories. During childhood and adolescence, cortex-wide spatial distributions of dopaminergic receptors, inhibitory neurons, glial cell populations, and brain-metabolic features explain up to 50% of variance associated with regional cortical thickness trajectories. Adult cortical change patterns are best explained by cholinergic and glutamatergic neurotransmission. These relationships are supported by developmental gene expression trajectories and translate to longitudinal data from over 8,000 adolescents, explaining up to 59% of developmental change at population- and 18% at single-subject level. Integrating multilevel brain atlases with normative modeling and population neuroimaging provides a biologically meaningful path to understand typical and atypical brain development in living humans.

Reinforcement-related cognitive processes, such as reward processing, impulsiveness and emotional processing are critical components of externalising and internalising behaviours. It is unclear to what extent each of these processes contributes to individual behavioural symptoms, how their neural substrates give rise to distinct behavioural outcomes, and if neural profiles across different reinforcement-related processes might differentiate individual behaviours. We created a statistical framework that enabled us to directly compare functional brain activation during reward anticipation, motor inhibition and viewing of emotional faces in the European IMAGEN cohort of 2000 14-year-old adolescents. We observe significant correlations and modulation of reward anticipation and motor inhibition networks in hyperactivity, impulsivity, inattention and conduct symptoms, and describe neural signatures across neuroimaging tasks that differentiate these behaviours. We thus characterise shared and distinct functional brain activation patterns that underlie different externalising symptoms and identify neural stratification markers, while accounting for clinically observed co-morbidity.