Abstract The genome is a sequence that completely encodes the DNA, RNA, and proteins that orchestrate the function of a whole organism. Advances in machine learning combined with massive datasets of whole genomes could enable a biological foundation model that accelerates the mechanistic understanding and generative design of complex molecular interactions. We report Evo, a genomic foundation model that enables prediction and generation tasks from the molecular to genome scale. Using an architecture based on advances in deep signal processing, we scale Evo to 7 billion parameters with a context length of 131 kilobases (kb) at single-nucleotide, byte resolution. Trained on whole prokaryotic genomes, Evo can generalize across the three fundamental modalities of the central dogma of molecular biology to perform zero-shot function prediction that is competitive with, or outperforms, leading domain-specific language models. Evo also excels at multielement generation tasks, which we demonstrate by generating synthetic CRISPR-Cas molecular complexes and entire transposable systems for the first time. Using information learned over whole genomes, Evo can also predict gene essentiality at nucleotide resolution and can generate coding-rich sequences up to 650 kb in length, orders of magnitude longer than previous methods. Advances in multi-modal and multi-scale learning with Evo provides a promising path toward improving our understanding and control of biology across multiple levels of complexity.

Despite their groundbreaking performance for many generative modeling tasks, diffusion models have fallen short on discrete data domains such as natural language. Crucially, standard diffusion models rely on the well-established theory of score matching, but efforts to generalize this to discrete structures have not yielded the same empirical gains. In this work, we bridge this gap by proposing score entropy, a novel loss that naturally extends score matching to discrete spaces, integrates seamlessly to build discrete diffusion models, and significantly boosts performance. Experimentally, we test our Score Entropy Discrete Diffusion models (SEDD) on standard language modeling tasks. For comparable model sizes, SEDD beats existing language diffusion paradigms (reducing perplexity by $25$-$75$\%) and is competitive with autoregressive models, in particular outperforming GPT-2. Furthermore, compared to autoregressive mdoels, SEDD generates faithful text without requiring distribution annealing techniques like temperature scaling (around $6$-$8\times$ better generative perplexity than un-annealed GPT-2), can trade compute and quality (similar quality with $32\times$ fewer network evaluations), and enables controllable infilling (matching nucleus sampling quality while enabling other strategies besides left to right prompting).

The genome is a sequence that encodes the DNA, RNA, and proteins that orchestrate an organism’s function. We present Evo, a long-context genomic foundation model with a frontier architecture trained on millions of prokaryotic and phage genomes, and report scaling laws on DNA to complement observations in language and vision. Evo generalizes across DNA, RNA, and proteins, enabling zero-shot function prediction competitive with domain-specific language models and the generation of functional CRISPR-Cas and transposon systems, representing the first examples of protein-RNA and protein-DNA codesign with a language model. Evo also learns how small mutations affect whole-organism fitness and generates megabase-scale sequences with plausible genomic architecture. These prediction and generation capabilities span molecular to genomic scales of complexity, advancing our understanding and control of biology.