Hidden Markov models (HMMs) have been extensively used in biological sequence analysis. In this paper, we give a tutorial review of HMMs and their applications in a variety of problems in molecular biology. We especially focus on three types of HMMs: the profile-HMMs, pair-HMMs, and context-sensitive HMMs. We show how these HMMs can be used to solve various sequence analysis problems, such as pairwise and multiple sequence alignments, gene annotation, classification, similarity search, and many others. Keywords: Hidden Markov model (HMM), pair-HMM, profile-HMM, context-sensitive HMM (csHMM), profile-csHMM, sequence analysis, scleroderma

A bstract Latent variable models such as the Variational Auto-Encoders (VAEs) have shown impressive performance for inferring expression patterns for cell subtyping and biomarker identification from transcriptomics data. However, the limited interpretability of their latent variables obscures deriving meaningful biological understanding of cellular responses to different external and internal perturbations. We here propose a novel deep learning framework, EXPORT ( EXP lainable VAE for OR dinally perturbed T ranscriptomics data), for analyzing ordinally perturbed transcriptomics data that can incorporate any biological pathway knowledge in the VAE latent space. With the corresponding pathway-informed decoder, the learned latent expression patterns can be explained as pathway-level responses to perturbations, offering direct interpretability with biological understanding. More importantly, we explicitly model the ordinal nature of many real-world perturbations into the EXPORT framework by training an auxiliary ordinal regressor neural network to capture corresponding expression changes in the VAE latent representations, for example under different dosage levels of radiation exposure. By incorporating ordinal constraints during the training of our proposed framework, we further enhance the model interpretability by guiding the VAE latent space to organize perturbation responses in a hierarchical manner. We demonstrate the utility of the inferred guided latent space for downstream tasks, such as identifying key regulatory pathways associated with specific perturbation changes by analyzing transcriptomics datasets on both bulk and single-cell data. Overall, we envision that our proposed approach can unravel unprecedented biological intricacies in cellular responses to various perturbations while bringing an additional layer of interpretability to biology-inspired deep learning models.

Molecular design based on generative models, such as variational autoencoders (VAEs), has become increasingly popular in recent years due to its efficiency for exploring high-dimensional molecular space to identify molecules with desired properties. While the efficacy of the initial model strongly depends on the training data, the sampling efficiency of the model for suggesting novel molecules with enhanced properties can be further enhanced via latent space optimization (LSO). In this paper, we propose a multi-objective LSO method that can significantly enhance the performance of generative molecular design (GMD). The proposed method adopts an iterative weighted retraining approach, where the respective weights of the molecules in the training data are determined by their Pareto efficiency. We demonstrate that our multi-objective GMD LSO method can significantly improve the performance of GMD for jointly optimizing multiple molecular properties.

ABSTRACT TRIMER, Transcription Regulation Integrated with MEtabolic Regulation, is a genome-scale modeling pipeline targeting at metabolic engineering applications. Using TRIMER, regulated metabolic reactions can be effectively predicted by integrative modeling of metabolic reactions with Transcription Factor (TF)-gene regulatory network (TRN), where the TRN is modeled via Bayesian network (BN). In this paper, we focus on sensitivity analysis of metabolic flux prediction considering potential model uncertainty in TRIMER. We propose a computational strategy to construct the uncertainty class of TRN models based on the inferred regulatory order uncertainty when learning from given transcriptomic expression data and analyze the prediction sensitivity of the TRIMER pipeline for the metabolite yield of interest. The obtained sensitivity analyses can provide a useful guidance for Optimal Experimental Design (OED) to help acquire new data that can enhance TRN modeling and effectively achieve specific metabolic engineering objectives, including metabolite yield alterations. We have performed simulation experiments to demonstrate the effectiveness of our developed sensitivity analysis strategy and its potential to effectively guide OED. ACM Reference Format Puhua Niu, Maria J. Soto, Shuai Huang, Byung-Jun Yoon, Edward R. Dougherty,, Francis J. Alexander, Ian Blaby, Xiaoning Qian. 2018. Sensitivity analysis of genome-scale metabolic flux prediction. In Proceedings of Make sure to enter the correct conference title from your rights confirmation email (CNB-MAC 2022) . ACM, New York, NY, USA, 9 pages. https://doi.org/XXXXXXX.XXXXXXX

Abstract Pharmacodynamic models provide inroads to understanding key mechanisms of action and may significantly improve patient outcomes in cancer with improved ability to determine therapeutic benefit. Additionally, these models may also lead to insights into potential biomarkers that can be utilized for prediction in prognosis and therapeutic decisions. As an example of this potential, here we present an advanced computational Ordinary Differential Equation (ODE) model of PARP1 signalling and downstream effects due to its inhibition. The model has been validated experimentally and further evaluated through a global sensitivity analysis. The sensitivity analysis uncovered two model parameters related to protein synthesis and degradation rates that were also found to contribute the most variability to the therapeutic prediction. Because this variability may define cancer patient subpopulations, we interrogated genomic, transcriptomic, and clinical databases, to uncover a biomarker that may correspond to patient outcomes in the model. In particular, GSPT2, a GTPase with translation function, was discovered and if mutations serve to alter catalytic activity, its presence may explain the variability in the model’s parameters. This work offers an analysis of ODE models, inclusive of model development, sensitivity analysis, and ensuing experimental data analysis, and demonstrates the utility of this methodology in uncovering biomarkers in cancer. Author summary Because biochemical reaction networks are complex, dynamic, and typically provide output that results from non-linear interactions, mathematical models of such offer insight into cell function. In the clinic, models including drug action further their usefulness in that they may predict therapeutic outcome and other useful markers such as those for prognosis. In this study, we report a model of drug action that targets a critical protein, that when inhibited, promotes tumor cell death and documented remissions. Because all patients do not respond to the described treatment, a means to find cancer patient subpopulations that might benefit continues to be a challenge. Therefore, we analyzed the pharmacodynamic model by defining the parameters of the greatest variability and interrogated genomic, transcriptomic, and clinical cohort databases with this information and discovered a novel biomarker associated with prognosis in some ovarian and uterine cancer patients and separately, associated with the potential to respond to treatment.

Abstract Advances in behavioral optogenetics are limited by the absence of high-throughput pipelines for the automated analysis of behavior in freely behaving animals. Although a variety of AI algorithms has been proposed that enable automation of behavioral analysis, existing methods are generally low-throughput. In addition, optogenetic manipulation of neural circuits typically requires physical tethers to light sources, which limits the number of brain areas that can be targeted and thus constrains behavioral testing. Here, we develop a new wireless platform that combines a battery-free dual-channel optogenetic implant with an AI algorithm for high-throughput behavioral analysis. In our platform, a customized AI algorithm detected and quantified freezing behavior of rats that had undergone fear conditioning. Notably, our platform allows up to four enclosures to be monitored simultaneously. Wireless dual-channel optogenetic devices were implanted in the basolateral amygdala (BLA) to permit independent modulation of BLA principal neurons (red light, AAV-CaMKII-JAWS) or BLA interneurons (blue light, AAV-mDlx-ChR2) in freely behaving animals. In vivo validation with behaving rats demonstrates the utility of the telemetry system for large-scale optogenetic studies. Significance AI algorithms can enable automation of behavioral analysis and thereby facilitate the progress on behavioral optogenetics. Successful integration of advanced wireless dual-channel optoelectronic devices with biological systems can also yield new tools and techniques for neuroscience research, particularly in the context of techniques for optogenetics. Here, we propose a new approach that combines an advanced AI algorithm with a low power wireless telemetry system, yielding powerful capabilities in the understanding of brain functions and the evaluation of the behavioral consequences of neural circuit manipulations. In vivo studies using optimized systems demonstrate high-throughput automation of behavioral manipulation and analysis via AI-powered wireless telemetry.

Fusarium verticillioides is recognized as an important stalk rot pathogen of maize worldwide, but our knowledge of genetic mechanisms underpinning this pathosystem is limited. Previously, we identified a striatin-like protein Fsr1 that plays an important role in stalk rot. To further characterize transcriptome networks downstream of Fsr1, we performed next-generation sequencing (NGS) to investigate relative read abundance and also to infer co-expression networks utilizing the preprocessed expression data through partial correlation. We used a probabilistic pathway activity inference strategy to identify functional subnetwork modules likely involved in virulence. Each subnetwork modules consisted of multiple correlated genes with coordinated expression patterns, but the collective activation levels were significantly different in F. verticillioides wild type versus the mutant. We also identified putative hub genes from predicted subnetworks for functional validation and network robustness studies through mutagenesis, virulence and qPCR studies. Our results suggest that these genes are important virulence genes that regulate the expression of closely correlated genes, demonstrating that these are important hubs of their respective subnetworks. Lastly, we used key F. verticillioides virulence genes to computationally predict a subnetwork of maize genes that potentially respond to fungal genes by applying cointegration-correlation-expression strategy.

ABSTRACT Advances in bioengineering have enabled numerous bio-based commodities. Yet most traditional approaches do not extend beyond a single metabolic pathway and do not attempt to modify gene regulatory networks in order to buffer metabolic perturbations. This is despite access to near universal technologies allowing genome-scale engineering. To help overcome this limitation, we have developed a pipeline enabling analysis of Transcription Regulation Integrated with MEtabolic Regulation (TRIMER). TRIMER utilizes a Bayesian network (BN) inferred from transcriptomic data to model the transcription factor regulatory network. TRIMER then infers the probabilities of gene states that are of relevance to the metabolism of interest, and predicts metabolic fluxes resulting from deletion of transcription factors at the genome scale. Additionally, we have developed a simulation framework to mimic the TF-regulated metabolic network, capable of generating both gene expression states and metabolic fluxes, thereby providing a fair evaluation platform for benchmarking models and predictions. Here, we present this computational pipeline. We demonstrate TRIMER’s applicability to both simulated and experimental data and show that it outperforms current approaches on both data types.