Summary

 During development, the formation of mature neural circuits requires the selective elimination of inappropriate synaptic connections. Here we show that C1q, the initiating protein in the classical complement cascade, is expressed by postnatal neurons in response to immature astrocytes and is localized to synapses throughout the postnatal CNS and retina. Mice deficient in complement protein C1q or the downstream complement protein C3 exhibit large sustained defects in CNS synapse elimination, as shown by the failure of anatomical refinement of retinogeniculate connections and the retention of excess retinal innervation by lateral geniculate neurons. Neuronal C1q is normally downregulated in the adult CNS; however, in a mouse model of glaucoma, C1q becomes upregulated and synaptically relocalized in the adult retina early in the disease. These findings support a model in which unwanted synapses are tagged by complement for elimination and suggest that complement-mediated synapse elimination may become aberrantly reactivated in neurodegenerative disease.

Correlated activity between sensory neurons governs both the stimulus information conveyed by a neural population and how downstream neurons can extract it. Although previous studies looking at pairs of cells have examined correlations, their functional origin and impact on the neural code are still not understood. Pillow et al. address the question in a complete population of primate retinal ganglion cells. Fitting the physiological data to a model of multi-neuron spike responses, the authors find that a significant fraction of what is usually considered single-cell noise in trial-to-trial response variability can be explained by correlations, and that a significant amount of sensory information can be decoded from the correlation structure. The functional significance of correlated firing in a complete population of macaque parasol retinal ganglion cells using a model of multi-neuron spike responses is analysed. Fitting the physiological data to a model of multi-neuron spike responses, it is found that a significant fraction of what is usually considered single-cell noise in trial-to-trial response variability can be explained by correlations, and that a significant amount of sensory information can be decoded from the correlation structure. Statistical dependencies in the responses of sensory neurons govern both the amount of stimulus information conveyed and the means by which downstream neurons can extract it. Although a variety of measurements indicate the existence of such dependencies1,2,3, their origin and importance for neural coding are poorly understood. Here we analyse the functional significance of correlated firing in a complete population of macaque parasol retinal ganglion cells using a model of multi-neuron spike responses4,5. The model, with parameters fit directly to physiological data, simultaneously captures both the stimulus dependence and detailed spatio-temporal correlations in population responses, and provides two insights into the structure of the neural code. First, neural encoding at the population level is less noisy than one would expect from the variability of individual neurons: spike times are more precise, and can be predicted more accurately when the spiking of neighbouring neurons is taken into account. Second, correlations provide additional sensory information: optimal, model-based decoding that exploits the response correlation structure extracts 20% more information about the visual scene than decoding under the assumption of independence, and preserves 40% more visual information than optimal linear decoding6. This model-based approach reveals the role of correlated activity in the retinal coding of visual stimuli, and provides a general framework for understanding the importance of correlated activity in populations of neurons.

To achieve its precise neural connectivity, the developing mammalian nervous system undergoes extensive activity-dependent synapse remodelling. Recently, microglial cells have been shown to be responsible for a portion of synaptic pruning, but the remaining mechanisms remain unknown. Here we report a new role for astrocytes in actively engulfing central nervous system synapses. This process helps to mediate synapse elimination, requires the MEGF10 and MERTK phagocytic pathways, and is strongly dependent on neuronal activity. Developing mice deficient in both astrocyte pathways fail to refine their retinogeniculate connections normally and retain excess functional synapses. Finally, we show that in the adult mouse brain, astrocytes continuously engulf both excitatory and inhibitory synapses. These studies reveal a novel role for astrocytes in mediating synapse elimination in the developing and adult brain, identify MEGF10 and MERTK as critical proteins in the synapse remodelling underlying neural circuit refinement, and have important implications for understanding learning and memory as well as neurological disease processes. This study describes comprehensive synaptic engulfment by astrocytes, mediating synapse elimination in an activity-dependent manner; this elimination process involves the MEGF10 and MERTK phagocytic pathways and persists into adulthood, with mutant mice that lack these pathways in astrocytes exhibiting a failure to refine retinogeniculate connections during development. Synapse elimination is an important aspect of brain development in which the number of synaptic contacts is reduced in an activity-dependent manner. Glial cells — non-neural cells that perform a variety of roles in the brain — were recently shown to have a role in synapse remodelling, with the phagocytic microglia responsible for a certain proportion of connection refinement, with little else known regarding the mechanisms underlying this. Here, Won-Suk Chung et al. describe comprehensive synaptic engulfment by astrocytes, mediating synapse elimination in an activity-dependent manner. This elimination process involved the MEGF10 and MERTK phagocytic pathways, with transgenic animals lacking these pathways in astrocytes exhibiting a failure to refine retinogeniculate connections during development. These mechanisms also extend into adulthood. This work has implications for our understanding of learning and memory as well as neurological disease processes.

Current understanding of many neural circuits is limited by our ability to explore the vast number of potential interactions between different cells. We present a new approach that dramatically reduces the complexity of this problem. Large-scale multi-electrode recordings were used to measure electrical activity in nearly complete, regularly spaced mosaics of several hundred ON and OFF parasol retinal ganglion cells in macaque monkey retina. Parasol cells exhibited substantial pairwise correlations, as has been observed in other species, indicating functional connectivity. However, pairwise measurements alone are insufficient to determine the prevalence of multi-neuron firing patterns, which would be predicted from widely diverging common inputs and have been hypothesized to convey distinct visual messages to the brain. The number of possible multi-neuron firing patterns is far too large to study exhaustively, but this problem may be circumvented if two simple rules of connectivity can be established: (1) multi-cell firing patterns arise from multiple pairwise interactions, and (2) interactions are limited to adjacent cells in the mosaic. Using maximum entropy methods from statistical mechanics, we show that pairwise and adjacent interactions accurately accounted for the structure and prevalence of multi-neuron firing patterns, explaining ∼98% of the departures from statistical independence in parasol cells and ∼99% of the departures that were reproducible in repeated measurements. This approach provides a way to define limits on the complexity of network interactions and thus may be relevant for probing the function of many neural circuits.

Retinal degenerative diseases lead to blindness due to loss of the ‘image capturing’ photoreceptors, while neurons in the ‘image-processing’ inner retinal layers are relatively well preserved. Electronic retinal prostheses seek to restore sight by electrically stimulating the surviving neurons. Most implants are powered through inductive coils, requiring complex surgical methods to implant the coil-decoder-cable-array systems that deliver energy to stimulating electrodes via intraocular cables. We present a photovoltaic subretinal prosthesis, in which silicon photodiodes in each pixel receive power and data directly through pulsed near-infrared illumination and electrically stimulate neurons. Stimulation is produced in normal and degenerate rat retinas, with pulse durations of 0.5–4 ms, and threshold peak irradiances of 0.2–10 mW mm−2, two orders of magnitude below the ocular safety limit. Neural responses were elicited by illuminating a single 70 µm bipolar pixel, demonstrating the possibility of a fully integrated photovoltaic retinal prosthesis with high pixel density. Researchers demonstrate, in both normal and degenerate rat retinas, a photovoltaic subretinal prosthesis in which the silicon photodiodes in each pixel receive power and data through pulsed near-infrared illumination.

To understand a neural circuit requires knowledge of its connectivity. Here we report measurements of functional connectivity between the input and ouput layers of the macaque retina at single-cell resolution and the implications of these for colour vision. Multi-electrode technology was used to record simultaneously from complete populations of the retinal ganglion cell types (midget, parasol and small bistratified) that transmit high-resolution visual signals to the brain. Fine-grained visual stimulation was used to identify the location, type and strength of the functional input of each cone photoreceptor to each ganglion cell. The populations of ON and OFF midget and parasol cells each sampled the complete population of long- and middle-wavelength-sensitive cones. However, only OFF midget cells frequently received strong input from short-wavelength-sensitive cones. ON and OFF midget cells showed a small non-random tendency to selectively sample from either long- or middle-wavelength-sensitive cones to a degree not explained by clumping in the cone mosaic. These measurements reveal computations in a neural circuit at the elementary resolution of individual neurons. Colour vision arises in the retina, and in primates the first stage of processing consists of overlapping lattices of cone cells and ganglion cells, each of which samples visual space uniformly. Colour perception arises from the comparison of signals from different cone types, but how these inputs are combined by the ganglion cells, which transmit the output of the retina, has been an issue of contention over the years. Using large-scale multi-electrode arrays and fine-grained visual stimulation, Field et al. have now mapped out the location and type of single-cone inputs to entire populations of ganglion cells, resulting in input–output maps at an unprecedented resolution and scale. Colour perception arises from the comparison of signals from different cone types, but how these inputs are combined by ganglion cells, which transmit the output of the retina, has been an issue of contention. Using large-scale multi-electrode arrays and fine-grained visual stimulation, these authors map out the locations and types of single-cone inputs to entire populations of ganglion cells, resulting in input–output maps at an unprecedented resolution and scale.

Existing epiretinal implants for the blind are designed to electrically stimulate large groups of surviving retinal neurons using a small number of electrodes with diameters of several hundred micrometers. To increase the spatial resolution of artificial sight, electrodes much smaller than those currently in use are desirable. In this study, we stimulated and recorded ganglion cells in isolated pieces of rat, guinea pig, and monkey retina. We used microfabricated hexagonal arrays of 61 platinum disk electrodes with diameters between 6 and 25 μm, spaced 60 μm apart. Charge-balanced current pulses evoked one or two spikes at latencies as short as 0.2 ms, and typically only one or a few recorded ganglion cells were stimulated. Application of several synaptic blockers did not abolish the evoked responses, implying direct activation of ganglion cells. Threshold charge densities were typically <0.1 mC/cm 2 for a pulse duration of 100 μs, corresponding to charge thresholds of <100 pC. Stimulation remained effective after several hours and at high frequencies. To show that closely spaced electrodes can elicit independent ganglion cell responses, we used the multielectrode array to stimulate several nearby ganglion cells simultaneously. From these data, we conclude that electrical stimulation of mammalian retina with small-diameter electrode arrays is achievable and can provide high temporal and spatial precision at low charge densities. We review previous epiretinal stimulation studies and discuss our results in the context of 32 other publications, comparing threshold parameters and safety limits.

A photovoltaic retinal prosthesis activated by light restores half of normal visual acuity in rats blinded by retinal degeneration. Patients with retinal degeneration lose sight due to the gradual demise of photoreceptors. Electrical stimulation of surviving retinal neurons provides an alternative route for the delivery of visual information. We demonstrate that subretinal implants with 70-μm-wide photovoltaic pixels provide highly localized stimulation of retinal neurons in rats. The electrical receptive fields recorded in retinal ganglion cells were similar in size to the natural visual receptive fields. Similarly to normal vision, the retinal response to prosthetic stimulation exhibited flicker fusion at high frequencies, adaptation to static images and nonlinear spatial summation. In rats with retinal degeneration, these photovoltaic arrays elicited retinal responses with a spatial resolution of 64 ± 11 μm, corresponding to half of the normal visual acuity in healthy rats. The ease of implantation of these wireless and modular arrays, combined with their high resolution, opens the door to the functional restoration of sight in patients blinded by retinal degeneration.

Multineuron firing patterns are often observed, yet are predicted to be rare by models that assume independent firing. To explain these correlated network states, two groups recently applied a second-order maximum entropy model that used only observed firing rates and pairwise interactions as parameters (Schneidman et al., 2006; Shlens et al., 2006). Interestingly, with these minimal assumptions they predicted 90–99% of network correlations. If generally applicable, this approach could vastly simplify analyses of complex networks. However, this initial work was done largely on retinal tissue, and its applicability to cortical circuits is mostly unknown. This work also did not address the temporal evolution of correlated states. To investigate these issues, we applied the model to multielectrode data containing spontaneous spikes or local field potentials from cortical slices and cultures. The model worked slightly less well in cortex than in retina, accounting for 88 ± 7% (mean ± SD) of network correlations. In addition, in 8 of 13 preparations, the observed sequences of correlated states were significantly longer than predicted by concatenating states from the model. This suggested that temporal dependencies are a common feature of cortical network activity, and should be considered in future models. We found a significant relationship between strong pairwise temporal correlations and observed sequence length, suggesting that pairwise temporal correlations may allow the model to be extended into the temporal domain. We conclude that although a second-order maximum entropy model successfully predicts correlated states in cortical networks, it should be extended to account for temporal correlations observed between states.

ABSTRACT The functional organization of diverse retinal ganglion cell (RGC) types, which shapes the visual signal transmitted to the brain, has been examined in many species. The unique spatial, temporal, and chromatic properties of the numerically dominant RGC types in macaque monkey retina are presumed to most accurately model human vision. However, the functional similarity between RGCs in macaques and humans has only begun to be tested, and recent work suggests possible differences. Here, the properties of the numerically dominant human RGC types were examined using large-scale multi-electrode recordings with fine-grained visual stimulation in isolated retina, and compared to results from dozens of recordings from macaque retina using the same experimental methods and conditions. The properties of four major human RGC types -- ON-parasol, OFF-parasol, ON-midget, and OFF-midget -- closely paralleled those of the same macaque RGC types, including the spatial and temporal light sensitivity, precisely coordinated mosaic organization of receptive fields, ON-OFF asymmetries, spatial response nonlinearity, and sampling of photoreceptor inputs over space. Putative smooth monostratified cells and polyaxonal amacrine cells were also identified based on similarities to cell types previously identified in macaque retina. The results suggest that recently proposed differences between human and macaque RGCs probably reflect experimental differences, and that the macaque model provides an accurate picture of human RGC function.