Major depressive disorder (MDD) is a notably complex illness with a lifetime prevalence of 14%. 1 It is often chronic or recurrent and is thus accompanied by considerable morbidity, excess mortality, substantial costs, and heightened risk of suicide. 2-7 MDD is a major cause of disability worldwide. 8 We conducted a genome-wide association (GWA) meta-analysis in 130,664 MDD cases and 330,470 controls, and identified 44 independent loci that met criteria for statistical significance. We present extensive analyses of these results which provide new insights into the nature of MDD. The genetic findings were associated with clinical features of MDD, and implicated prefrontal and anterior cingulate cortex in the pathophysiology of MDD (regions exhibiting anatomical differences between MDD cases and controls). Genes that are targets of antidepressant medications were strongly enriched for MDD association signals (P=8.5×10 −10 ), suggesting the relevance of these findings for improved pharmacotherapy of MDD. Sets of genes involved in gene splicing and in creating isoforms were also enriched for smaller MDD GWA P-values, and these gene sets have also been implicated in schizophrenia and autism. Genetic risk for MDD was correlated with that for many adult and childhood onset psychiatric disorders. Our analyses suggested important relations of genetic risk for MDD with educational attainment, body mass, and schizophrenia: the genetic basis of lower educational attainment and higher body mass were putatively causal for MDD whereas MDD and schizophrenia reflected a partly shared biological etiology. All humans carry lesser or greater numbers of genetic risk factors for MDD, and a continuous measure of risk underlies the observed clinical phenotype. MDD is not a distinct entity that neatly demarcates normalcy from pathology but rather a useful clinical construct associated with a range of adverse outcomes and the end result of a complex process of intertwined genetic and environmental effects. These findings help refine and define the fundamental basis of MDD.

Antidepressants are one of the most widely prescribed drugs in the global north. However, little is known about the health consequences of long-term treatment.This study aimed to investigate the association between antidepressant use and adverse events.The study cohort consisted of UK Biobank participants whose data was linked to primary care records (N = 222 121). We assessed the association between antidepressant use by drug class (selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and 'other') and four morbidity (diabetes, hypertension, coronary heart disease (CHD), cerebrovascular disease (CV)) and two mortality (cardiovascular disease (CVD) and all-cause) outcomes, using Cox's proportional hazards model at 5- and 10-year follow-up.SSRI treatment was associated with decreased risk of diabetes at 5 years (hazard ratio 0.64, 95% CI 0.49-0.83) and 10 years (hazard ratio 0.68, 95% CI 0.53-0.87), and hypertension at 10 years (hazard ratio 0.77, 95% CI 0.66-0.89). At 10-year follow-up, SSRI treatment was associated with increased risks of CV (hazard ratio 1.34, 95% CI 1.02-1.77), CVD mortality (hazard ratio 1.87, 95% CI 1.38-2.53) and all-cause mortality (hazard ratio 1.73, 95% CI 1.48-2.03), and 'other' class treatment was associated with increased risk of CHD (hazard ratio 1.99, 95% CI 1.31-3.01), CVD (hazard ratio 1.86, 95% CI 1.10-3.15) and all-cause mortality (hazard ratio 2.20, 95% CI 1.71-2.84).Our findings indicate an association between long-term antidepressant usage and elevated risks of CHD, CVD mortality and all-cause mortality. Further research is needed to assess whether the observed associations are causal, and elucidate the underlying mechanisms.

Depression is a polygenic trait that causes extensive periods of disability and increases the risk of suicide, a leading cause of death in young people. Previous genetic studies have identified a number of common risk variants which have increased in number in line with increasing sample sizes. We conducted a genome-wide association study (GWAS) in the largest single population-based cohort to date, UK Biobank. This allowed us to estimate the effects of ≈ 8 million genetic variants in 320,000 people for three depression phenotypes: broad depression, probable major depressive disorder (MDD), and International Classification of Diseases (ICD, version 9 or 10)-coded MDD. Each phenotype was found to be significantly genetically correlated with the results from a previous independent study of clinically defined MDD. We identified 14 independent loci that were significantly associated (P < 5 × 10-8) with broad depression, two independent variants for probable MDD, and one independent variant for ICD-coded MDD. Gene-based analysis of our GWAS results with MAGMA revealed 46 regions significantly associated (P < 2.77 × 10-6) with broad depression, two significant regions for probable MDD and one significant region for ICD-coded MDD. Gene region-based analysis of our GWAS results with MAGMA revealed 59 regions significantly associated (P < 6.02 × 10-6) with broad depression, of which 27 were also detected by gene-based analysis. Variants for broad depression were enriched in pathways for excitatory neurotransmission, mechanosensory behavior, postsynapse, neuron spine and dendrite. This study provides a number of novel genetic risk variants that can be leveraged to elucidate the mechanisms of MDD and low mood.

Major depression is a debilitating psychiatric illness that is typically associated with low mood, anhedonia and a range of comorbidities. Depression has a heritable component that has remained difficult to elucidate with current sample sizes due to the polygenic nature of the disorder. To maximise sample size, we meta-analysed data on 807,553 individuals (246,363 cases and 561,190 controls) from the three largest genome-wide association studies of depression. We identified 102 independent variants, 269 genes, and 15 gene-sets associated with depression, including both genes and gene-pathways associated with synaptic structure and neurotransmission. Further evidence of the importance of prefrontal brain regions in depression was provided by an enrichment analysis. In an independent replication sample of 1,306,354 individuals (414,055 cases and 892,299 controls), 87 of the 102 associated variants were significant following multiple testing correction. Based on the putative genes associated with depression this work also highlights several potential drug repositioning opportunities. These findings advance our understanding of the complex genetic architecture of depression and provide several future avenues for understanding aetiology and developing new treatment approaches.

Apolipoprotein (APOE) e4 genotype is a purported risk factor for accelerated cognitive ageing and dementia, though its neurostructural substrates are unclear. The deleterious effects of this genotype on brain structure may increase in magnitude into older age. This study aimed to investigate in UK Biobank the association between APOE e4 allele presence vs. absence and brain imaging variables that have been associated with worse cognitive abilities; and whether this association varies by cross-sectional age. We used brain magnetic resonance imaging (MRI) and genetic data from a general-population cohort: the UK Biobank (N=8,395). We adjusted for the covariates of age in years, sex, Townsend social deprivation scores, smoking history and cardiometabolic diseases. There was a statistically significant association between APOE e4 genotype and increased (i.e. worse) white matter (WM) hyperintensity volumes (standardised beta = 0.088, 95 confidence intervals = 0.036 to 0.139, P = 0.001), a marker of poorer cerebrovascular health. There were no associations with left or right hippocampal, total grey matter (GM) or WM volumes, or WM tract integrity indexed by fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD). There were no statistically significant interactions with age. Future research in UK Biobank utilising intermediate phenotypes and longitudinal imaging hold significant promise for this area, particularly pertaining to APOE e4's potential link with cerebrovascular contributions to cognitive ageing.

Background Chronic pain is highly prevalent worldwide and a significant source of disability, yet its genetic and environmental risk factors are poorly understood. Its relationship with psychiatric illness, and major depressive disorder (MDD) in particular, is of particular importance. We sought to test the contribution of genetic factors and shared and unique environment to risk of chronic pain and its correlation with MDD in Generation Scotland: Scottish Family Health Study (GS:SFHS). We then sought to replicate any significant findings in the UK Biobank study. Methods Using family-based mixed-model analyses, we examined the contribution of genetics and environment to chronic pain using spouse, sibling and household groups as measures of shared environment. We then examined the correlation between chronic pain and MDD and estimated the contribution of genetic factors and shared environment. Finally, we used data from two independent genome-wide association studies to test whether chronic pain has a polygenic risk architecture and examine whether genomic risk of psychiatric disorder predicted chronic pain and whether genomic risk of chronic pain predicted MDD. Results Chronic pain is a moderately heritable trait (narrow sense heritability = 38.4%) which is more likely to be concordant in spouses and partners (variance explained 18.7%). Chronic pain is positively correlated with depression (rho = 0.13, p = 2.72x10-68) and it shows a tendency to cluster within families for genetic reasons (genetic correlation rho = 0.51, p = 8.24x10-19). Polygenic risk profiles for pain, generated using independent GWAS data, predicted chronic pain in both GS:SFHS (maximum = 6.18x10-2, p = 4.3x10-4) and UK Biobank (maximum = 5.68 x 10-2, p < 3x10-4). Genomic risk of MDD is also significantly associated with chronic pain in both GS:SFHS (maximum = 6.62x10-2, p = 4.3x10-4) and UK Biobank (maximum = 2.56x10-2, p < 3x10-4). Conclusions Genetic factors and chronic pain in a partner or spouse contribute substantially to the risk of chronic pain in the general population. Chronic pain is genetically correlated with MDD, has a polygenic architecture and is predicted by polygenic risk of MDD.

Previous reports of altered grey and white matter structure in Major Depressive Disorder (MDD) have been inconsistent. Recent meta-analyses have, however, reported reduced hippocampal grey matter volume in MDD and reduced white matter integrity in several brain regions. The use of different diagnostic criteria, scanners and imaging sequences may, however, obscure further anatomical differences. In this study, we tested for differences in subcortical grey matter volume (n=1157) and white matter integrity (n=1089) between depressed individuals and controls in the subset of 8590 UK Biobank Imaging study participants who had undergone depression assessments. Whilst we found no significant differences in subcortical volumes, significant reductions were found in depressed individuals versus controls in global white matter integrity, as measured by fractional anisotropy (FA) (β=-0.182, p=0.005). We also found reductions in FA in association/commissural fibres (β=-0.184, pcorrected=0.010) and thalamic radiations (β=-0.159, pcorrected=0.020). Tract-specific FA reductions were also found in the left superior longitudinal fasciculus (β=-0.194, pcorrected=0.025), superior thalamic radiation (β=-0.224, pcorrected=0.009) and forceps major (β=-0.193, pcorrected=0.025) in depression (all betas standardised). Our findings provide further evidence for disrupted white matter integrity in MDD.

Depression is more frequent among individuals exposed to traumatic events. Both trauma exposure and depression are heritable. However, the relationship between these traits, including the role of genetic risk factors, is complex and poorly understood. When modelling trauma exposure as an environmental influence on depression, both gene-environment correlations and gene-environment interactions have been observed. The UK Biobank concurrently assessed Major Depressive Disorder (MDD) and self-reported lifetime exposure to traumatic events in 126,522 genotyped individuals of European ancestry. We contrasted genetic influences on MDD between individuals reporting and not reporting trauma exposure (final sample size range: 24,094-92,957). The SNP-based heritability of MDD was greater in participants reporting trauma exposure (24%) than in individuals not reporting trauma exposure (12%), taking into account the strong, positive genetic correlation observed between MDD and reported trauma exposure. The genetic correlation between MDD and waist circumference was only significant in individuals reporting trauma exposure (rg = 0.24, p = 1.8×10-7 versus rg = −0.05, p = 0.39 in individuals not reporting trauma exposure, difference p = 2.3×10-4). Our results suggest that the genetic contribution to MDD is greater when additional risk factors are present, and that a complex relationship exists between reported trauma exposure, body composition, and MDD.