Abstract Most genome-wide association studies (GWAS) of major depression (MD) have been conducted in samples of European ancestry. Here we report a multi-ancestry GWAS of MD, adding data from 21 studies with 88,316 MD cases and 902,757 controls to previously reported data from individuals of European ancestry. This includes samples of African (36% of effective sample size), East Asian (26%) and South Asian (6%) ancestry and Hispanic/Latinx participants (32%). The multi-ancestry GWAS identified 190 significantly associated loci, 53 of them novel. For previously reported loci from GWAS in European ancestry the power-adjusted transferability ratio was 0.6 in the Hispanic/Latinx group and 0.3 in each of the other groups. Fine-mapping benefited from additional sample diversity: the number of credible sets with ≤5 variants increased from 3 to 12. A transcriptome-wide association study identified 354 significantly associated genes, 205 of them novel. Mendelian Randomisation showed a bidirectional relationship with BMI exclusively in samples of European ancestry. This first multi-ancestry GWAS of MD demonstrates the importance of large diverse samples for the identification of target genes and putative mechanisms.

Abstract Introduction The predictive utility of polygenic scores (PGS) is steadily increasing as genome-wide association studies (GWAS) increase in sample size and diversity, and as PGS methodology is further developed. Multivariate PGS approaches incorporate GWAS results for secondary phenotypes which are genetically correlated with the target phenotype. These improve prediction over using PGS for only the target phenotype. However, previous methods have only considered the genome-wide estimates of SNP-based heritability ( h 2 SNP ) and genetic correlation ( r g ) between target and secondary phenotypes. In this study, we assess the impact of local h 2 SNP and r g within specific loci on cross-trait prediction. Methods We evaluate PGS using three target phenotypes (depression, intelligence, BMI) in the UK Biobank, with GWAS summary statistics matching the target phenotypes and 14 genetically correlated secondary phenotypes. PGS SNP-weights were derived using MegaPRS. Local h 2 SNP and r g were estimated using LAVA. We then evaluated PGS after reweighting SNP-weights according to local h 2 SNP and r g estimates between the target and secondary phenotypes. Elastic net models containing PGS for multiple phenotypes were evaluated using nested 10-fold cross validation. Results Modelling target and secondary PGS significantly improved target phenotype prediction over the target PGS alone, with relative improvements ranging from 0.8-12.2%. Furthermore, we show reweighting PGS by local h 2 SNP and r g estimates can enhance the predictive utility of PGS across phenotypes, with additional relative improvements of 0.2%-2.8%. Reweighting PGS by local h 2 SNP and r g improved target phenotype prediction most when there was a mixture of positive and negative local r g estimates between target and secondary phenotypes. Conclusion Modelling PGS for secondary phenotypes consistently improves prediction of target phenotypes, and this approach can be further enhanced by incorporating local h 2 SNP and r g estimates to highlight relevant genetic effects across phenotypes.

Major depressive disorder (MDD) and cardiovascular disease (CVD) are often comorbid, resulting in excess morbidity and mortality. Here we show that CVDs share most of their genetic risk factors with MDD. Multivariate genome-wide association analysis of shared genetic liability between MDD and atherosclerotic CVD revealed seven loci and distinct patterns of tissue and brain cell-type enrichments, suggesting the involvement of the thalamus. Part of the genetic overlap was explained by shared inflammatory, metabolic and psychosocial or lifestyle risk factors. Our data indicated causal effects of genetic liability to MDD on CVD risk, but not from most CVDs to MDD, and showed that the causal effects were partly explained by metabolic and psychosocial or lifestyle factors. The distinct signature of MDD-atherosclerotic CVD comorbidity suggests an immunometabolic subtype of MDD that is more strongly associated with CVD than overall MDD. In summary, we identified biological mechanisms underlying MDD-CVD comorbidity and modifiable risk factors for prevention of CVD in individuals with MDD.

Genome-Wide Association Studies (GWAS) over-represent European ancestries, neglecting all other ancestry groups and low-income nations. Consequently, polygenic risk scores (PRS) more accurately predict complex traits in Europeans than African Ancestries groups. Very few studies have looked at the transferability of European-derived PRS for behavioural and mental health phenotypes to Africans. We assessed the comparative accuracy of depression PRS trained on European and African Ancestries GWAS studies to predict major depressive disorder (MDD) and related traits in African ancestry participants from the UK Biobank. UK Biobank participants were selected based on Principal component analysis clustering with an African genetic similarity reference population, MDD was assessed with the Composite International Diagnostic Interview (CIDI). PRS were computed using PRSice2 software using either European or African Ancestries GWAS summary statistics. PRS trained on European ancestry samples (246,363 cases) predicted case control status in Africans of the UK Biobank with similar accuracies (R2 = 2%, β = 0.32, empirical p-value = 0.002) to PRS trained on far much smaller samples of African Ancestries participants from 23andMe, Inc. (5045 cases, R² = 1.8%, β = 0.28, empirical p-value = 0.008). This suggests that prediction of MDD status from Africans to Africans had greater efficiency relative to discovery sample size than prediction of MDD from Europeans to Africans. Prediction of MDD status in African UK Biobank participants using GWAS findings of likely causal risk factors from European ancestries was non-significant. GWAS of MDD in European ancestries are inefficient for improving polygenic prediction in African samples; urgent MDD studies in Africa are needed.

Depression is a polygenic trait that causes extensive periods of disability and increases the risk of suicide, a leading cause of death in young people. Previous genetic studies have identified a number of common risk variants which have increased in number in line with increasing sample sizes. We conducted a genome-wide association study (GWAS) in the largest single population-based cohort to date, UK Biobank. This allowed us to estimate the effects of ≈ 8 million genetic variants in 320,000 people for three depression phenotypes: broad depression, probable major depressive disorder (MDD), and International Classification of Diseases (ICD, version 9 or 10)-coded MDD. Each phenotype was found to be significantly genetically correlated with the results from a previous independent study of clinically defined MDD. We identified 14 independent loci that were significantly associated (P < 5 × 10-8) with broad depression, two independent variants for probable MDD, and one independent variant for ICD-coded MDD. Gene-based analysis of our GWAS results with MAGMA revealed 46 regions significantly associated (P < 2.77 × 10-6) with broad depression, two significant regions for probable MDD and one significant region for ICD-coded MDD. Gene region-based analysis of our GWAS results with MAGMA revealed 59 regions significantly associated (P < 6.02 × 10-6) with broad depression, of which 27 were also detected by gene-based analysis. Variants for broad depression were enriched in pathways for excitatory neurotransmission, mechanosensory behavior, postsynapse, neuron spine and dendrite. This study provides a number of novel genetic risk variants that can be leveraged to elucidate the mechanisms of MDD and low mood.

Background: Some recent studies have challenged the direction of causality for the association between cannabis use and psychotic disorder, suggesting that cannabis use initiation is explained by common genetic variants associated with risk of schizophrenia. We used data from the European Union Gene-Environment Interaction consortium (EUGEI) case-control study to test for the independent and combined effect of heavy cannabis use, and of Schizophrenia Polygenic risk score (SZ PRS), on risk for psychotic disorder. Methods: Genome-wide data were obtained from 492 first episode psychosis patients (FEPp) and from 787 controls of European Ancestry, and used to generate SZ PRS from the summary results of an independent meta-analysis. Information on pattern of cannabis use was used to build a 7-level frequency-type composite cannabis use measure that we previously found was a strong predictor of psychotic disorder. Results: SZ PRS did not predict cannabis initiation (b=0.027; p=0.51) or how frequently controls (b=0.027; p=0.06) or FEPp (b=0.006; p=0.91) used it, or the type of cannabis they used (Controls: b = 0.032; p=0.31); FEPp: b= 0.005; p=0.89). The frequency-type composite cannabis use measure (OR=1.32; 95% CI 1.22-1.44) and SZ PRS (OR=2.29; 95%CI 1.71-3.05) showed independent effects from each other on the OR for psychotic disorder. Conclusion: SZ PRS does not predict an individual s propensity to try cannabis, frequency of use, or the potency of the cannabis used. Our findings provide the first evidence that SZ PRS and heavy cannabis use exert effects independent from each other on the risk for psychotic disorder.

To date, interpretation of genomic information has focused on single variants conferring disease risk, but most disorders of major public concern have a polygenic architecture. Polygenic risk scores (PRS) give a single measure of disease liability by summarising disease risk across hundreds of thousands of genetic variants. They can be calculated in any genome-wide genotype data-source, using a prediction model based on genome-wide summary statistics from external studies. As genome-wide association studies increase in power, the predictive ability for disease risk will also increase. While PRS are unlikely ever to be fully diagnostic, they may give valuable medical information for risk stratification, prognosis, or treatment response prediction. Public engagement is therefore becoming important on the potential use and acceptability of PRS. However, the current public perception of genetics is that it provides 'Yes/No' answers about the presence/absence of a condition, or the potential for developing a condition, which in not the case for common, complex disorders with of polygenic architecture. Meanwhile, unregulated third-party applications are being developed to satisfy consumer demand for information on the impact of lower risk variants on common diseases that are highly polygenic. Often applications report results from single SNPs and disregard effect size, which is highly inappropriate for common, complex disorders where everybody carries risk variants. Tools are therefore needed to communicate our understanding of genetic predisposition as a continuous trait, where a genetic liability confers risk for disease. Impute.me is one such a tool, whose focus is on education and information on common, complex disorders with polygenetic architecture. Its research-focused open-source website allows users to upload consumer genetics data to obtain PRS, with results reported on a population-level normal distribution. Diseases can only be browsed by ICD10-chapter-location or alphabetically, thus prompting the user to consider genetic risk scores in a medical context of relevance to the individual. Here we present an overview of the implementation of the impute.me site, along with analysis of typical usage-patterns, which may advance public perception of genomic risk and precision medicine.

Schizophrenia (SCZ) and bipolar disorder (BD) are highly heritable disorders that share a significant proportion of common risk variation. Understanding the genetic factors underlying the specific symptoms of these disorders will be crucial for improving diagnosis, intervention and treatment. In case-control data consisting of 53,555 cases (20,129 BD, 33,426 SCZ) and 54,065 controls, we identified 114 genome-wide significant loci (GWS) when comparing all cases to controls, of which 41 represented novel findings. Two genome-wide significant loci were identified when comparing SCZ to BD and a third was found when directly incorporating functional information. Regional joint association identified a genomic region of overlapping association in BD and SCZ with disease-independent causal variants indicating a fourth region contributing to differences between these disorders. Regional SNP-heritability analyses demonstrated that the estimated heritability of BD based on the SCZ GWS regions was significantly higher than that based on the average genomic region (91 regions, p = 1.2x10-6) while the inverse was not significant (19 regions, p=0.89). Using our BD and SCZ GWAS we calculated polygenic risk scores and identified several significant correlations with: 1) SCZ subphenotypes: negative symptoms (SCZ, p=3.6x10-6) and manic symptoms (BD, p=2x10-5), 2) BD subphenotypes: psychotic features (SCZ p=1.2x10-10, BD p=5.3x10-5) and age of onset (SCZ p=7.9x10-4). Finally, we show that psychotic features in BD has significant SNP-heritability (h2snp=0.15, SE=0.06), and a significant genetic correlation with SCZ (rg=0.34) in addition there is a significant sign test result between SCZ GWAS and a GWAS of BD cases contrasting those with and without psychotic features (p=0.0038, one-side binomial test). For the first time, we have identified specific loci pointing to a potential role of 4 genes (DARS2, ARFGEF2, DCAKD and GATAD2A) that distinguish between BD and SCZ, providing an opportunity to understand the biology contributing to clinical differences of these disorders. Our results provide the best evidence so far of genomic components distinguishing between BD and SCZ that contribute directly to specific symptom dimensions.

Depression is more frequent among individuals exposed to traumatic events. Both trauma exposure and depression are heritable. However, the relationship between these traits, including the role of genetic risk factors, is complex and poorly understood. When modelling trauma exposure as an environmental influence on depression, both gene-environment correlations and gene-environment interactions have been observed. The UK Biobank concurrently assessed Major Depressive Disorder (MDD) and self-reported lifetime exposure to traumatic events in 126,522 genotyped individuals of European ancestry. We contrasted genetic influences on MDD between individuals reporting and not reporting trauma exposure (final sample size range: 24,094-92,957). The SNP-based heritability of MDD was greater in participants reporting trauma exposure (24%) than in individuals not reporting trauma exposure (12%), taking into account the strong, positive genetic correlation observed between MDD and reported trauma exposure. The genetic correlation between MDD and waist circumference was only significant in individuals reporting trauma exposure (rg = 0.24, p = 1.8×10-7 versus rg = −0.05, p = 0.39 in individuals not reporting trauma exposure, difference p = 2.3×10-4). Our results suggest that the genetic contribution to MDD is greater when additional risk factors are present, and that a complex relationship exists between reported trauma exposure, body composition, and MDD.

Major depressive disorder (MDD) is a notably complex illness with a lifetime prevalence of 14%. 1 It is often chronic or recurrent and is thus accompanied by considerable morbidity, excess mortality, substantial costs, and heightened risk of suicide. 2-7 MDD is a major cause of disability worldwide. 8 We conducted a genome-wide association (GWA) meta-analysis in 130,664 MDD cases and 330,470 controls, and identified 44 independent loci that met criteria for statistical significance. We present extensive analyses of these results which provide new insights into the nature of MDD. The genetic findings were associated with clinical features of MDD, and implicated prefrontal and anterior cingulate cortex in the pathophysiology of MDD (regions exhibiting anatomical differences between MDD cases and controls). Genes that are targets of antidepressant medications were strongly enriched for MDD association signals (P=8.5x10-10), suggesting the relevance of these findings for improved pharmacotherapy of MDD. Sets of genes involved in gene splicing and in creating isoforms were also enriched for smaller MDD GWA P-values, and these gene sets have also been implicated in schizophrenia and autism. Genetic risk for MDD was correlated with that for many adult and childhood onset psychiatric disorders. Our analyses suggested important relations of genetic risk for MDD with educational attainment, body mass, and schizophrenia: the genetic basis of lower educational attainment and higher body mass were putatively causal for MDD whereas MDD and schizophrenia reflected a partly shared biological etiology. All humans carry lesser or greater numbers of genetic risk factors for MDD, and a continuous measure of risk underlies the observed clinical phenotype. MDD is not a distinct entity that neatly demarcates normalcy from pathology but rather a useful clinical construct associated with a range of adverse outcomes and the end result of a complex process of intertwined genetic and environmental effects. These findings help refine and define the fundamental basis of MDD.