Multiple sclerosis is a disease of the central nervous system that involves interplay between inflammation and neurodegeneration. Despite intensive study, much of the genetic architecture underlying susceptibility to the disease remains to be defined. A large, international, collaborative genome-wide association study involving almost 10,000 cases, all of European descent, has confirmed about 20 previously reported multiple-sclerosis-linked regions of DNA, and identified an additional 29 novel susceptibility loci. Further analysis implicates the differentiation of T-helper cells as particularly relevant to the pathogenesis of this disease. Multiple sclerosis is a common disease of the central nervous system in which the interplay between inflammatory and neurodegenerative processes typically results in intermittent neurological disturbance followed by progressive accumulation of disability1. Epidemiological studies have shown that genetic factors are primarily responsible for the substantially increased frequency of the disease seen in the relatives of affected individuals2,3, and systematic attempts to identify linkage in multiplex families have confirmed that variation within the major histocompatibility complex (MHC) exerts the greatest individual effect on risk4. Modestly powered genome-wide association studies (GWAS)5,6,7,8,9,10 have enabled more than 20 additional risk loci to be identified and have shown that multiple variants exerting modest individual effects have a key role in disease susceptibility11. Most of the genetic architecture underlying susceptibility to the disease remains to be defined and is anticipated to require the analysis of sample sizes that are beyond the numbers currently available to individual research groups. In a collaborative GWAS involving 9,772 cases of European descent collected by 23 research groups working in 15 different countries, we have replicated almost all of the previously suggested associations and identified at least a further 29 novel susceptibility loci. Within the MHC we have refined the identity of the HLA-DRB1 risk alleles and confirmed that variation in the HLA-A gene underlies the independent protective effect attributable to the class I region. Immunologically relevant genes are significantly overrepresented among those mapping close to the identified loci and particularly implicate T-helper-cell differentiation in the pathogenesis of multiple sclerosis.

Using the ImmunoChip custom genotyping array, we analyzed 14,498 subjects with multiple sclerosis and 24,091 healthy controls for 161,311 autosomal variants and identified 135 potentially associated regions (P < 1.0 × 10(-4)). In a replication phase, we combined these data with previous genome-wide association study (GWAS) data from an independent 14,802 subjects with multiple sclerosis and 26,703 healthy controls. In these 80,094 individuals of European ancestry, we identified 48 new susceptibility variants (P < 5.0 × 10(-8)), 3 of which we found after conditioning on previously identified variants. Thus, there are now 110 established multiple sclerosis risk variants at 103 discrete loci outside of the major histocompatibility complex. With high-resolution Bayesian fine mapping, we identified five regions where one variant accounted for more than 50% of the posterior probability of association. This study enhances the catalog of multiple sclerosis risk variants and illustrates the value of fine mapping in the resolution of GWAS signals.

In Multiple Sclerosis (MS), detection of T2-hyperintense white matter (WM) lesions on magnetic resonance imaging (MRI) has become a crucial criterion for diagnosis and predicting prognosis in early disease. Automated lesion detection is not only desirable with regard to time and cost effectiveness but also constitutes a prerequisite to minimize user bias. Here, we developed and evaluated an algorithm for automated lesion detection requiring a three-dimensional (3D) gradient echo (GRE) T1-weighted and a FLAIR image at 3 Tesla (T). Our tool determines the three tissue classes of gray matter (GM) and WM as well as cerebrospinal fluid (CSF) from the T1-weighted image, and, then, the FLAIR intensity distribution of each tissue class in order to detect outliers, which are interpreted as lesion beliefs. Next, a conservative lesion belief is expanded toward a liberal lesion belief. To this end, neighboring voxels are analyzed and assigned to lesions under certain conditions. This is done iteratively until no further voxels are assigned to lesions. Herein, the likelihood of belonging to WM or GM is weighed against the likelihood of belonging to lesions. We evaluated our algorithm in 53 MS patients with different lesion volumes, in 10 patients with posterior fossa lesions, and 18 control subjects that were all scanned at the same 3T scanner (Achieva, Philips, Netherlands). We found good agreement with lesions determined by manual tracing (R2 values of over 0.93 independent of FLAIR slice thickness up to 6 mm). These results require validation with data from other protocols based on a conventional FLAIR sequence and a 3D GRE T1-weighted sequence. Yet, we believe that our tool allows fast and reliable segmentation of FLAIR-hyperintense lesions, which might simplify the quantification of lesions in basic research and even clinical trials.

Genetic roots of multiple sclerosis The genetics underlying who develops multiple sclerosis (MS) have been difficult to work out. Examining more than 47,000 cases and 68,000 controls with multiple genome-wide association studies, the International Multiple Sclerosis Genetics Consortium identified more than 200 risk loci in MS (see the Perspective by Briggs). Focusing on the best candidate genes, including a model of the major histocompatibility complex region, the authors identified statistically independent effects at the genome level. Gene expression studies detected that every major immune cell type is enriched for MS susceptibility genes and that MS risk variants are enriched in brain-resident immune cells, especially microglia. Up to 48% of the genetic contribution of MS can be explained through this analysis. Science , this issue p. eaav7188 ; see also p. 1383

Multiple sclerosis is a common, complex neurological disease, where almost 20% of risk heritability can be attributed to common genetic variants, including >230 identified by genome-wide association studies (Patsopoulos et al., 2017). Multiple strands of evidence suggest that the majority of the remaining heritability is also due to the additive effects of individual variants, rather than epistatic interactions between these variants, or mutations exclusive to individual families. Here, we show in 68,379 cases and controls that as much as 5% of this heritability is explained by low-frequency variation in gene coding sequence. We identify four novel genes driving MS risk independently of common variant signals, which highlight a key role for regulatory T cell homeostasis and regulation, IFNγ biology and NFκB signaling in MS pathogenesis. As low-frequency variants do not show substantial linkage disequilibrium with other variants, and as coding variants are more interpretable and experimentally tractable than non-coding variation, our discoveries constitute a rich resource for dissecting the pathobiology of MS.

We assembled and analyzed genetic data of 47,351 multiple sclerosis (MS) subjects and 68,284 control subjects and establish a reference map of the genetic architecture of MS that includes 200 autosomal susceptibility variants outside the major histocompatibility complex (MHC), one chromosome X variant, and 32 independent associations within the extended MHC. We used an ensemble of methods to prioritize up to 551 potentially associated MS susceptibility genes, that implicate multiple innate and adaptive pathways distributed across the cellular components of the immune system. Using expression profiles from purified human microglia, we do find enrichment for MS genes in these brain-resident immune cells. Thus, while MS is most likely initially triggered by perturbation of peripheral immune responses the functional responses of microglia and other brain cells are also altered and may have a role in targeting an autoimmune process to the central nervous system.