Genetic roots of multiple sclerosis The genetics underlying who develops multiple sclerosis (MS) have been difficult to work out. Examining more than 47,000 cases and 68,000 controls with multiple genome-wide association studies, the International Multiple Sclerosis Genetics Consortium identified more than 200 risk loci in MS (see the Perspective by Briggs). Focusing on the best candidate genes, including a model of the major histocompatibility complex region, the authors identified statistically independent effects at the genome level. Gene expression studies detected that every major immune cell type is enriched for MS susceptibility genes and that MS risk variants are enriched in brain-resident immune cells, especially microglia. Up to 48% of the genetic contribution of MS can be explained through this analysis. Science , this issue p. eaav7188 ; see also p. 1383

Objective:

 To investigate the role of known multiple sclerosis (MS)-associated genetic variants in MS familial aggregation, clinical expression, and accuracy of disease prediction in sporadic and familial cases. 

Methods:

 A total of 1,443 consecutive patients were screened for MS and familial autoimmune history in a hospital-based Italian cohort. Among them, 461 sporadic and 93 familial probands were genotyped for 107 MS-associated polymorphisms. Their effect sizes were combined to calculate the weighted genetic risk score (wGRS). 

Results:

 Family history of MS was reported by 17.2% of probands, and 33.8% reported a familial autoimmune disorder, with autoimmune thyroiditis and psoriasis being the most frequent. No difference in wGRS was observed between sporadic and familial MS cases. In contrast, a lower wGRS was observed in probands with greater familial aggregation (>1 first-degree relative or >2 relatives with MS) (p = 0.03). Also, female probands of familial cases with greater familial aggregation had a lower wGRS than sporadic cases (p = 0.0009) and male probands of familial cases (p = 0.04). An inverse correlation between wGRS and age at onset was observed (p = 0.05). The predictive performance of the genetic model including all known MS variants was modest but greater in sporadic vs familial cases (area under the curve = 0.63 and 0.57). 

Conclusions:

 Additional variants outside the known MS-associated loci, rare variants, and/or environmental factors may explain disease occurrence within families; in females, hormonal and epigenetic factors probably have a predominant role in explaining familial aggregation. The inclusion of these additional factors in future versions of aggregated genetic measures could improve their predictive ability.

We assembled and analyzed genetic data of 47,351 multiple sclerosis (MS) subjects and 68,284 control subjects and establish a reference map of the genetic architecture of MS that includes 200 autosomal susceptibility variants outside the major histocompatibility complex (MHC), one chromosome X variant, and 32 independent associations within the extended MHC. We used an ensemble of methods to prioritize up to 551 potentially associated MS susceptibility genes, that implicate multiple innate and adaptive pathways distributed across the cellular components of the immune system. Using expression profiles from purified human microglia, we do find enrichment for MS genes in these brain-resident immune cells. Thus, while MS is most likely initially triggered by perturbation of peripheral immune responses the functional responses of microglia and other brain cells are also altered and may have a role in targeting an autoimmune process to the central nervous system.