Schizophrenia is a highly heritable disorder. Genetic risk is conferred by a large number of alleles, including common alleles of small effect that might be detected by genome-wide association studies. Here we report a multi-stage schizophrenia genome-wide association study of up to 36,989 cases and 113,075 controls. We identify 128 independent associations spanning 108 conservatively defined loci that meet genome-wide significance, 83 of which have not been previously reported. Associations were enriched among genes expressed in brain, providing biological plausibility for the findings. Many findings have the potential to provide entirely new insights into aetiology, but associations at DRD2 and several genes involved in glutamatergic neurotransmission highlight molecules of known and potential therapeutic relevance to schizophrenia, and are consistent with leading pathophysiological hypotheses. Independent of genes expressed in brain, associations were enriched among genes expressed in tissues that have important roles in immunity, providing support for the speculated link between the immune system and schizophrenia. Schizophrenia is a highly heritable genetic disorder, however, identification of specific genetic risk variants has proven difficult because of its complex polygenic nature—a large multi-stage genome-wide association study identifies 128 independent associations in over 100 loci (83 of which are new); key findings include identification of genes involved in glutamergic neurotransmission and support for a link between the immune system and schizophrenia. Although schizophrenia is a highly heritable disorder, its complex polygenic nature has impeded attempts to establish its genetic basis. This paper reports a genome-wide association study of more than 36,000 schizophrenia patients and 100,000 controls. The study identifies 128 independent associations in 108 loci, 83 of them new. Among them are many genes involved in glutamatergic neurotransmission, highlighting a potential therapeutic avenue. In addition, the results provide support for the hypothesized link between the immune system and schizophrenia.

Information processing in the cerebral cortex involves interactions among distributed areas. Anatomical connectivity suggests that certain areas form local hierarchical relations such as within the visual system. Other connectivity patterns, particularly among association areas, suggest the presence of large-scale circuits without clear hierarchical relations. In this study the organization of networks in the human cerebrum was explored using resting-state functional connectivity MRI. Data from 1,000 subjects were registered using surface-based alignment. A clustering approach was employed to identify and replicate networks of functionally coupled regions across the cerebral cortex. The results revealed local networks confined to sensory and motor cortices as well as distributed networks of association regions. Within the sensory and motor cortices, functional connectivity followed topographic representations across adjacent areas. In association cortex, the connectivity patterns often showed abrupt transitions between network boundaries. Focused analyses were performed to better understand properties of network connectivity. A canonical sensory-motor pathway involving primary visual area, putative middle temporal area complex (MT+), lateral intraparietal area, and frontal eye field was analyzed to explore how interactions might arise within and between networks. Results showed that adjacent regions of the MT+ complex demonstrate differential connectivity consistent with a hierarchical pathway that spans networks. The functional connectivity of parietal and prefrontal association cortices was next explored. Distinct connectivity profiles of neighboring regions suggest they participate in distributed networks that, while showing evidence for interactions, are embedded within largely parallel, interdigitated circuits. We conclude by discussing the organization of these large-scale cerebral networks in relation to monkey anatomy and their potential evolutionary expansion in humans to support cognition.

Data for front-line health-care workers and risk of COVID-19 are limited. We sought to assess risk of COVID-19 among front-line health-care workers compared with the general community and the effect of personal protective equipment (PPE) on risk.

The Psychiatric GWAS Consortium Bipolar Disorder Working Group reports a large-scale genome-wide association study of 7,481 individuals with bipolar disorder with replication in 4,493 cases. The Consortium identifies a new susceptibility locus near ODZ4 and replicates a known association near CACNA1C for bipolar disorder. We conducted a combined genome-wide association study (GWAS) of 7,481 individuals with bipolar disorder (cases) and 9,250 controls as part of the Psychiatric GWAS Consortium. Our replication study tested 34 SNPs in 4,496 independent cases with bipolar disorder and 42,422 independent controls and found that 18 of 34 SNPs had P < 0.05, with 31 of 34 SNPs having signals with the same direction of effect (P = 3.8 × 10−7). An analysis of all 11,974 bipolar disorder cases and 51,792 controls confirmed genome-wide significant evidence of association for CACNA1C and identified a new intronic variant in ODZ4. We identified a pathway comprised of subunits of calcium channels enriched in bipolar disorder association intervals. Finally, a combined GWAS analysis of schizophrenia and bipolar disorder yielded strong association evidence for SNPs in CACNA1C and in the region of NEK4-ITIH1-ITIH3-ITIH4. Our replication results imply that increasing sample sizes in bipolar disorder will confirm many additional loci.

Knowledge gained from observational cohort studies has dramatically advanced the prevention and treatment of diseases. Many of these cohorts, however, are small, lack diversity, or do not provide comprehensive phenotype data. The All of Us Research Program plans to enroll a diverse group of at least 1 million persons in the United States in order to accelerate biomedical research and improve health. The program aims to make the research results accessible to participants, and it is developing new approaches to generate, access, and make data broadly available to approved researchers. All of Us opened for enrollment in May 2018 and currently enrolls participants 18 years of age or older from a network of more than 340 recruitment sites. Elements of the program protocol include health questionnaires, electronic health records (EHRs), physical measurements, the use of digital health technology, and the collection and analysis of biospecimens. As of July 2019, more than 175,000 participants had contributed biospecimens. More than 80% of these participants are from groups that have been historically underrepresented in biomedical research. EHR data on more than 112,000 participants from 34 sites have been collected. The All of Us data repository should permit researchers to take into account individual differences in lifestyle, socioeconomic factors, environment, and biologic characteristics in order to advance precision diagnosis, prevention, and treatment.

Pamela Sklar and colleagues report a genome-wide association study of bipolar disorder and identify variants in the genes encoding ankyrin-3 and the alpha-1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel as increasing risk. To identify susceptibility loci for bipolar disorder, we tested 1.8 million variants in 4,387 cases and 6,209 controls and identified a region of strong association (rs10994336, P = 9.1 × 10−9) in ANK3 (ankyrin G). We also found further support for the previously reported CACNA1C (alpha 1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel; combined P = 7.0 × 10−8, rs1006737). Our results suggest that ion channelopathies may be involved in the pathogenesis of bipolar disorder.

Abstract Polygenic risk scores (PRS) have shown promise in predicting human complex traits and diseases. Here, we present PRS-CS, a polygenic prediction method that infers posterior effect sizes of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using genome-wide association summary statistics and an external linkage disequilibrium (LD) reference panel. PRS-CS utilizes a high-dimensional Bayesian regression framework, and is distinct from previous work by placing a continuous shrinkage (CS) prior on SNP effect sizes, which is robust to varying genetic architectures, provides substantial computational advantages, and enables multivariate modeling of local LD patterns. Simulation studies using data from the UK Biobank show that PRS-CS outperforms existing methods across a wide range of genetic architectures, especially when the training sample size is large. We apply PRS-CS to predict six common complex diseases and six quantitative traits in the Partners HealthCare Biobank, and further demonstrate the improvement of PRS-CS in prediction accuracy over alternative methods.

The cerebral cortex communicates with the cerebellum via polysynaptic circuits. Separate regions of the cerebellum are connected to distinct cerebral areas, forming a complex topography. In this study we explored the organization of cerebrocerebellar circuits in the human using resting-state functional connectivity MRI (fcMRI). Data from 1,000 subjects were registered using nonlinear deformation of the cerebellum in combination with surface-based alignment of the cerebral cortex. The foot, hand, and tongue representations were localized in subjects performing movements. fcMRI maps derived from seed regions placed in different parts of the motor body representation yielded the expected inverted map of somatomotor topography in the anterior lobe and the upright map in the posterior lobe. Next, we mapped the complete topography of the cerebellum by estimating the principal cerebral target for each point in the cerebellum in a discovery sample of 500 subjects and replicated the topography in 500 independent subjects. The majority of the human cerebellum maps to association areas. Quantitative analysis of 17 distinct cerebral networks revealed that the extent of the cerebellum dedicated to each network is proportional to the network's extent in the cerebrum with a few exceptions, including primary visual cortex, which is not represented in the cerebellum. Like somatomotor representations, cerebellar regions linked to association cortex have separate anterior and posterior representations that are oriented as mirror images of one another. The orderly topography of the representations suggests that the cerebellum possesses at least two large, homotopic maps of the full cerebrum and possibly a smaller third map.

Population stratification refers to differences in allele frequencies between cases and controls due to systematic differences in ancestry rather than association of genes with disease. It has been proposed that false positive associations due to stratification can be controlled by genotyping a few dozen unlinked genetic markers. To assess stratification empirically, we analyzed data from 11 case-control and case-cohort association studies. We did not detect statistically significant evidence for stratification but did observe that assessments based on a few dozen markers lack power to rule out moderate levels of stratification that could cause false positive associations in studies designed to detect modest genetic risk factors. After increasing the number of markers and samples in a case-cohort study (the design most immune to stratification), we found that stratification was in fact present. Our results suggest that modest amounts of stratification can exist even in well designed studies.

We performed a genome-wide association scan in 1461 patients with bipolar (BP) 1 disorder, 2008 controls drawn from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder and the University College London sample collections with successful genotyping for 372 193 single nucleotide polymorphisms (SNPs). Our strongest single SNP results are found in myosin5B (MYO5B; P=1.66 × 10−7) and tetraspanin-8 (TSPAN8; P=6.11 × 10−7). Haplotype analysis further supported single SNP results highlighting MYO5B, TSPAN8 and the epidermal growth factor receptor (MYO5B; P=2.04 × 10−8, TSPAN8; P=7.57 × 10−7 and EGFR; P=8.36 × 10−8). For replication, we genotyped 304 SNPs in family-based NIMH samples (n=409 trios) and University of Edinburgh case–control samples (n=365 cases, 351 controls) that did not provide independent replication after correction for multiple testing. A comparison of our strongest associations with the genome-wide scan of 1868 patients with BP disorder and 2938 controls who completed the scan as part of the Wellcome Trust Case–Control Consortium indicates concordant signals for SNPs within the voltage-dependent calcium channel, L-type, alpha 1C subunit (CACNA1C) gene. Given the heritability of BP disorder, the lack of agreement between studies emphasizes that susceptibility alleles are likely to be modest in effect size and require even larger samples for detection.