TL
Tyler Levy
Author with expertise in Coronavirus Disease 2019 Research
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
5
(80% Open Access)
Cited by:
824
h-index:
8
/
i10-index:
7
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Human and mouse single-nucleus transcriptomics reveal TREM2-dependent and TREM2-independent cellular responses in Alzheimer’s disease

Yingyue Zhou et al.Jan 1, 2020
+22
P
W
Y
Glia have been implicated in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Variants of the microglia receptor triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) increase AD risk, and activation of disease-associated microglia (DAM) is dependent on TREM2 in mouse models of AD. We surveyed gene-expression changes associated with AD pathology and TREM2 in 5XFAD mice and in human AD by single-nucleus RNA sequencing. We confirmed the presence of Trem2-dependent DAM and identified a previously undiscovered Serpina3n+C4b+ reactive oligodendrocyte population in mice. Interestingly, remarkably different glial phenotypes were evident in human AD. Microglia signature was reminiscent of IRF8-driven reactive microglia in peripheral-nerve injury. Oligodendrocyte signatures suggested impaired axonal myelination and metabolic adaptation to neuronal degeneration. Astrocyte profiles indicated weakened metabolic coordination with neurons. Notably, the reactive phenotype of microglia was less evident in TREM2-R47H and TREM2-R62H carriers than in non-carriers, demonstrating a TREM2 requirement in both mouse and human AD, despite the marked species-specific differences. Single-nucleus RNA sequencing in a mouse model of Aβ accumulation and postmortem brain tissue from people with Alzheimer’s disease reveals substantial species-specific differences in transcriptional signatures, but both point to the contribution of glia and the importance of TREM2.
0
Citation758
0
Save
16

The FDA-approved drug Alectinib compromises SARS-CoV-2 nucleocapsid phosphorylation and inhibits viral infection in vitro

Tomer Yaron et al.Aug 14, 2020
+43
P
H
T
While vaccines are vital for preventing COVID-19 infections, it is critical to develop new therapies to treat patients who become infected. Pharmacological targeting of a host factor required for viral replication can suppress viral spread with a low probability of viral mutation leading to resistance. In particular, host kinases are highly druggable targets and a number of conserved coronavirus proteins, notably the nucleoprotein (N), require phosphorylation for full functionality. In order to understand how targeting kinases could be used to compromise viral replication, we used a combination of phosphoproteomics and bioinformatics as well as genetic and pharmacological kinase inhibition to define the enzymes important for SARS-CoV-2 N protein phosphorylation and viral replication. From these data, we propose a model whereby SRPK1/2 initiates phosphorylation of the N protein, which primes for further phosphorylation by GSK-3a/b and CK1 to achieve extensive phosphorylation of the N protein SR-rich domain. Importantly, we were able to leverage our data to identify an FDA-approved kinase inhibitor, Alectinib, that suppresses N phosphorylation by SRPK1/2 and limits SARS-CoV-2 replication. Together, these data suggest that repurposing or developing novel host-kinase directed therapies may be an efficacious strategy to prevent or treat COVID-19 and other coronavirus-mediated diseases.
16
Citation59
0
Save
1

Craniofacial cartilage organoids from human embryonic stem cells via a neural crest cell intermediate

Lauren Foltz et al.May 31, 2021
M
A
T
L
Abstract Severe birth defects or major injuries to the face require surgical reconstruction and rehabilitation. The ability to make bona fide craniofacial cartilage – cartilage of the head and face – from patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) to repair these birth defects and injuries has tremendous translational applications, but is not yet possible. The neural crest is the normal developmental pathway for craniofacial cartilage, however, the knowledge of cell signaling pathways that drive neural crest differentiation into craniofacial chondrocytes is limited. Here we describe a differentiation protocol that generated self-organizing craniofacial cartilage organoids from human embryonic stem cells (hESCs) and IPSCs through a neural crest stem cell (NCSC) intermediate. Histological staining of cartilage organoids revealed tissue architecture typical of hyaline cartilage. Organoids were composed of rounded aggregates of glassy, gray matrix that contained scattered small nuclei in lacunae. Mass spectrometry shows that the organoids express robust levels of cartilage markers including aggrecan, perlecan, proteoglycans, and many collagens. Organoids expressed markers indicative of neural crest lineage, as well as growth factors that are candidates for chondrocyte differentiation factors. The data suggest that chondrocyte differentiation is initiated by autocrine loops driven by a combination of secreted growth factors that bind to chondrocyte receptors. Craniofacial cartilage organoids were continuously cultured for one year, reaching up to one centimeter in diameter. The ability to grow craniofacial cartilage from NCSCs provides insights into the cell signaling mechanisms of differentiation into craniofacial cartilage, which lays the groundwork for understanding mechanistic origins of congenital craniofacial anomalies and repairing cartilaginous structures of the head and face.
1
Citation7
0
Save
0

PAG1 directs SRC-family kinase intracellular localization to mediate receptor tyrosine kinase-induced differentiation

Lauren Foltz et al.Feb 20, 2020
+5
M
J
L
All receptor tyrosine kinases (RTKs) activate similar downstream signaling pathways and effectors, yet it is not fully understood how different receptors elicit distinct cellular responses to control proliferation, differentiation, and other cell fates. We tested the hypothesis that regulation of SRC Family Kinase (SFK) signaling by the scaffold protein, PAG1, influences cell fate decisions following RTK activation. We generated a neuroblastoma cell line expressing a PAG1 fragment that lacks the membrane spanning domain (PAG1TM-) and localized to the cytoplasm. PAG1TM- cells exhibited higher amounts of active SFKs and increased growth rate. PAG1TM- cells were unresponsive to TRKA and RET signaling, two RTKs that induce neuronal differentiation, but retained responses to EGFR and KIT. Under differentiation conditions, PAG1TM- cells continued to proliferate and did not extend neurites or increase beta-III tubulin expression. FYN and LYN were sequestered in multivesicular bodies (MVBs), and dramatically more FYN and LYN were in the lumen of MVBs in PAG1TM- cells. In particular, activated FYN was sequestered in PAG1TM- cells, suggesting that disruption of FYN localization led to the observed defects in differentiation. The results demonstrate that PAG1 directs SFK intracellular localization to control activity and to mediate signaling by RTKs that induce neuronal differentiation.
0

Lifting the curse from high dimensional data: Automated projection pursuit clustering for the variety of biological data modalities

Claire Simpson et al.Apr 22, 2024
+13
E
A
C
Abstract Unsupervised clustering is a powerful machine-learning technique widely used to analyze high-dimensional biological data. It plays a crucial role in uncovering patterns, structure, and inherent relationships within complex datasets without relying on predefined labels. In the context of biology, high-dimensional data may include transcriptomics, proteomics, and a variety of single-cell omics data. Most existing clustering algorithms operate directly in the high-dimensional space, and their performance may be negatively affected by the phenomenon known as the curse of dimensionality. Here, we show an alternative clustering approach that alleviates the curse by sequentially projecting high-dimensional data into a low-dimensional representation. We validated the effectiveness of our approach, named APP, across various biological data modalities, including flow and mass cytometry data, scRNA-seq, multiplex imaging data, and T-cell receptor repertoire data. APP efficiently recapitulated experimentally validated cell-type definitions and revealed new biologically meaningful patterns.