Protective neutralizing antibodies Antibodies produced by survivors of coronavirus disease 2019 (COVID-19) may be leveraged to develop therapies. A first step is identifying neutralizing antibodies, which confer strong protection against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Rogers et al. used a high-throughput pipeline to isolate and characterize monoclonal antibodies from convalescent donors. Antibodies were selected for binding to the viral spike protein, which facilitates entry into host cells by binding to the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) receptor. Most isolated antibodies bound to regions of the spike outside of the receptor binding domain (RBD); however, a larger proportion of the RBD-binding antibodies were neutralizing, with the most potent binding at a site that overlaps the ACE2 binding site. Two of the neutralizing antibodies were tested in Syrian hamsters and provided protection against SARS-CoV-2 infection. Science , this issue p. 956

Knowing the Enemy Infection of host cells by HIV-1 is mediated by an envelope glycoprotein (Env) trimeric spike on the surface of the virus. Proteins comprising the Env trimer must be cleaved for infectivity, and thus viral fusion involves three Env conformations. The flexibility of the Env trimer has made it a challenge to determine a high-resolution structure, although such a structure is key both for understanding trimer function and for guiding vaccine design. Lyumkis et al. (p. 1484 ) and Julien et al. (p. 1477 ) studied soluble cleaved trimers stabilized by specific mutations but that have kept a near-native antigenicity profile. Lyumkis et al. present a high-resolution structure of the trimer in complex with a broadly neutralizing antibody, and Julien et al. present a crystal structure of the trimer in complex with another broadly neutralizing antibody.

Building Better Vaccines In the past few years, several highly potent, broadly neutralizing antibodies (bNAbs) specific for the gp120 envelope protein of HIV-1 have been discovered. The goal of this work is to use this information to inform the design of vaccines that are able to induce such antibodies (see the Perspective by Crowe ). However, because of extensive somatic hypermutation, the epitope bound by these antibodies often does not bind to the germline sequence. Jardine et al. (p. 711 , published online 28 March; see the cover) used computational analysis and in vitro screening to design an immunogen that could bind to VRC01-class bNAbs and to their germline precursors. Georgiev et al. (p. 751 ) took advantage of the fact that only four sites on the HIV viral envelope protein seem to bind bNAbs, and sera that contain particular bNAbs show characteristic patterns of neutralization. An algorithm was developed that could successfully delineate the neutralization specificity of antibodies present in polyclonal sera from HIV-infected patients.

A common theme in antibody responses In the fight against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), antibodies are a key tool, both as potential therapeutics and to guide vaccine development. Yuan et al. focused on finding shared antibody responses, in which multiple individuals develop antibodies against the same antigen using the same genetic elements and modes of recognition. The authors identified the immunoglobulin heavy-chain variable region 3-53 gene as the most frequently used among 294 antibodies that target the receptor-binding domain (RBD) of the viral spike protein. These antibodies have few somatic mutations, and crystal structures of two neutralizing antibodies bound to the RBD show that mostly germline-encoded residues are involved in binding. The minimal affinity maturation and high potency of these antibodies is promising for vaccine design. Science , this issue p. 1119

Steps in the right direction HIV-1 mutates rapidly, making it difficult to design a vaccine that will protect people against all of the virus' iterations. A potential successful vaccine design might protect by eliciting broadly neutralizing antibodies (bNAbs), which target specific regions on HIV-1's trimeric envelope glycoprotein (Env) (see the Perspective by Mascola). Jardine et al. used mice engineered to express germline-reverted heavy chains of a particular bNAb and immunized them with an Env-based immunogen designed to bind to precursors of that bNAb. Sanders et al. compared rabbits and monkeys immunized with Env trimers that adopt a nativelike conformation. In both cases, immunized animals produced antibodies that shared similarities with bNAbs. Boosting these animals with other immunogens may drive these antibodies to further mutate into the longsought bNAbs. Chen et al. report that retaining the cytoplasmic domain of Env proteins may be important to attract bNAbs. Removing the cytoplasmic domain may distract the immune response and instead generate antibodies that target epitopes on Env that would not lead to protection. Science , this issue p. 139 , 10.1126/science.aac4223 , p. 156 ; see also p. 191

Baby steps toward bNAbs Some HIV-infected individuals develop heavily mutated, broadly neutralizing antibodies (bNAbs) that target HIV. Scientists aim to design vaccines that would elicit such antibodies. Jardine et al. report an important step toward this goal: They engineered an immunogen that could engage B cells from HIV-uninfected individuals that express the germline versions of the immunoglobulin genes harbored by a particular class of bNAbs. The frequencies of these B cells, their affinities for the immunogen, and structural analysis suggest that the immunogen is a promising candidate. Further shaping of the B cell response with subsequent immunogens may eventually elicit bNAbs in people. Science , this issue p. 1458

Steps in the right direction HIV-1 mutates rapidly, making it difficult to design a vaccine that will protect people against all of the virus' iterations. A potential successful vaccine design might protect by eliciting broadly neutralizing antibodies (bNAbs), which target specific regions on HIV-1's trimeric envelope glycoprotein (Env) (see the Perspective by Mascola). Jardine et al. used mice engineered to express germline-reverted heavy chains of a particular bNAb and immunized them with an Env-based immunogen designed to bind to precursors of that bNAb. Sanders et al. compared rabbits and monkeys immunized with Env trimers that adopt a nativelike conformation. In both cases, immunized animals produced antibodies that shared similarities with bNAbs. Boosting these animals with other immunogens may drive these antibodies to further mutate into the longsought bNAbs. Chen et al. report that retaining the cytoplasmic domain of Env proteins may be important to attract bNAbs. Removing the cytoplasmic domain may distract the immune response and instead generate antibodies that target epitopes on Env that would not lead to protection. Science , this issue p. 139 , 10.1126/science.aac4223 , p. 156 ; see also p. 191

Significance Despite the high antigenic diversity of the HIV envelope trimer (Env), broadly neutralizing antibodies (bnAbs) have identified conserved regions that serve as targets for vaccine design. One of these regions is located at the apex of Env and is expressed fully only in the context of the correctly folded trimer. This work describes the isolation of bnAbs that target this region using a recombinant native-like Env trimer as an affinity reagent to sort specific antibody-producing cells. Characterization of these antibodies reveals a highly diverse antibody response against the trimer apex and provides molecular information that will be useful in the design of immunogens to elicit bnAbs to this region of Env.

Highlights•Immunization protocols for rapid and consistent generation of autologous tier 2 nAbs•Germinal center responses predict and correlate with HIV nAbs after immunization•Env protein design curtails responses to the non-neutralizing V3-loop epitope•Subcutaneous and extended immunogen delivery enhances nAb generationSummaryThe development of stabilized recombinant HIV envelope trimers that mimic the virion surface molecule has increased enthusiasm for a neutralizing antibody (nAb)-based HIV vaccine. However, there is limited experience with recombinant trimers as immunogens in nonhuman primates, which are typically used as a model for humans. Here, we tested multiple immunogens and immunization strategies head-to-head to determine their impact on the quantity, quality, and kinetics of autologous tier 2 nAb development. A bilateral, adjuvanted, subcutaneous immunization protocol induced reproducible tier 2 nAb responses after only two immunizations 8 weeks apart, and these were further enhanced by a third immunization with BG505 SOSIP trimer. We identified immunogens that minimized non-neutralizing V3 responses and demonstrated that continuous immunogen delivery could enhance nAb responses. nAb responses were strongly associated with germinal center reactions, as assessed by lymph node fine needle aspiration. This study provides a framework for preclinical and clinical vaccine studies targeting nAb elicitation.Graphical abstract