Abstract COVID-19, the disease caused by SARS-CoV-2 (1), was declared a pandemic by the World Health Organization (WHO) in March 2020 (2). While awaiting a vaccine, several antivirals are being used to manage the disease with limited success (3, 4). To expand this arsenal, we screened 4 compound libraries: a United States Food and Drug Administration (FDA) approved drug library, an angiotensin converting enzyme-2 (ACE2) targeted compound library, a flavonoid compound library as well as a natural product library. Of the 121 compounds identified with activity against SARS-CoV-2, 7 were shortlisted for validation. We show for the first time that the active form of Vitamin D, calcitriol, exhibits significant potent activity against SARS-CoV-2. This finding paves the way for consideration of host-directed therapies for ring prophylaxis of contacts of SARS-CoV-2 patients.

Abstract Mycobacterial pathogens including Non-tuberculous mycobacteria (NTM) and M. tuberculosis (Mtb), are pathogens of significant worldwide interest owing to inherent drug resistance to a wide variety of FDA-approved drugs as well as causing a broad range of serious infections. Identifying new antibiotics active against mycobacterial pathogens is an urgent unmet need, especially those antibiotics that can bypass existing resistance mechanisms. In this study, we demonstrate that Gepotidacin, a first-in-class triazaacenapthylene topoisomerase inhibitor, shows potent activity against Mtb and M. fortuitum as well as against other NTMs species, including fluoroquinolone-resistant M. abscessus. Furthermore, Gepotidacin exhibits concentration-dependent bactericidal activity against various mycobacterial pathogens, synergizes with several drugs utilized for their treatment, and reduces bacterial load in macrophages in the intracellular killing assay comparable to amikacin. Additionally, M. fortuitum ATCC 6841 was unable to generate resistance to Gepotidacin in vitro . When tested in a murine neutropenic M. fortuitum infection model, Gepotidacin caused a significant reduction in bacterial load in various organs at 10 fold lower concentration than amikacin. Taken together, Gepotidacin possesses a potentially new mechanism of action that enables it to escape existing resistance mechanisms. Thus, it can be projected as a potent novel lead for the treatment of mycobacterial infections, particularly for NTM, where present therapeutic interventions are very limited.

Abstract:: Heterocyclic compounds that incorporate nitrogen and sulfur, particularly those within the thiazole family, have garnered significant attention due to their versatile synthetic properties. This interest arises from their abundance of biologically active natural products and their effectiveness as potent agrochemicals and pharmaceuticals. Among these, the thiazolidin-2,4-dione (TZD) motif plays a pivotal role in the biological functions of many important molecules. The adaptability of the TZD scaffold is further heightened by the potential for substitutions at the third and fifth positions, rendering it a widely employed moiety with diverse biological effects. TZD analogs, bearing substitutions at these positions, exhibit a wide spectrum of biological activities, with a notable emphasis on hypoglycemic effects attributed to enhanced insulin resistance through the activation of the PPAR-γ receptor. This manuscript aims to present a comprehensive review of research conducted on TZD derivatives as potential antihyperglycemic agents spanning from 2010 to the current date. The review encompasses insights into their molecular mechanisms. Thiazolidin-based chemicals have received significant attention as hypoglycemic agents and provided information on patents granted for TZD analogs.