Emergence of SARS-CoV-2 causing COVID-19 has resulted in hundreds of thousands of deaths. In search for key targets of effective therapeutics, robust animal models mimicking COVID-19 in humans are urgently needed. Here, we show that Syrian hamsters, in contrast to mice, are highly permissive to SARS-CoV-2 and develop bronchopneumonia and strong inflammatory responses in the lungs with neutrophil infiltration and edema, further confirmed as consolidations visualized by micro-CT alike in clinical practice. Moreover, we identify an exuberant innate immune response as key player in pathogenesis, in which STAT2 signaling plays a dual role, driving severe lung injury on the one hand, yet restricting systemic virus dissemination on the other. Our results reveal the importance of STAT2-dependent interferon responses in the pathogenesis and virus control during SARS-CoV-2 infection and may help rationalizing new strategies for the treatment of COVID-19 patients.

Introductory paragraph Since the emergence of SARS-CoV-2 causing COVID-19, the world is being shaken to its core with numerous hospitalizations and hundreds of thousands of deaths. In search for key targets of effective therapeutics, robust animal models mimicking COVID-19 in humans are urgently needed. Here, we show that productive SARS-CoV-2 infection in the lungs of mice is limited and restricted by early type I interferon responses. In contrast, we show that Syrian hamsters are highly permissive to SARS- CoV-2 and develop bronchopneumonia and a strong inflammatory response in the lungs with neutrophil infiltration and edema. Moreover, we identify an exuberant innate immune response as a key player in pathogenesis, in which STAT2 signaling plays a dual role, driving severe lung injury on the one hand, yet restricting systemic virus dissemination on the other. Finally, we assess SARS-CoV- 2-induced lung pathology in hamsters by micro-CT alike used in clinical practice. Our results reveal the importance of STAT2-dependent interferon responses in the pathogenesis and virus control during SARS-CoV-2 infection and may help rationalizing new strategies for the treatment of COVID-19 patients.

Abstract Objective. In quantitative dynamic positron emission tomography (PET), time series of images, reflecting the tissue response to the arterial tracer supply, are reconstructed. This response is described by kinetic parameters, which are commonly determined on basis of the tracer concentration in tissue and the arterial input function. In clinical routine the latter is estimated by arterial blood sampling and analysis, which is a challenging process and thus, attempted to be derived directly from reconstructed PET images. However, a mathematical analysis about the necessity of measurements of the common arterial whole blood activity concentration, and the concentration of free non-metabolized tracer in the arterial plasma, for a successful kinetic parameter identification does not exist. Here we aim to address this problem mathematically. Approach. We consider the identification problem in simultaneous pharmacokinetic modeling of multiple regions of interests of dynamic PET data using the irreversible two-tissue compartment model analytically. In addition to this consideration, the situation of noisy measurements is addressed using Tikhonov regularization. Furthermore, numerical simulations with a regularization approach are carried out to illustrate the analytical results in a synthetic application example. Main results. We provide mathematical proofs showing that, under reasonable assumptions, all metabolic tissue parameters can be uniquely identified without requiring additional blood samples to measure the arterial input function. A connection to noisy measurement data is made via a consistency result, showing that exact reconstruction of the ground-truth tissue parameters is stably maintained in the vanishing noise limit. Furthermore, our numerical experiments suggest that an approximate reconstruction of kinetic parameters according to our analytic results is also possible in practice for moderate noise levels. Significance. The analytical result, which holds in the idealized, noiseless scenario, suggests that for irreversible tracers, fully quantitative dynamic PET imaging is in principle possible without costly arterial blood sampling and metabolite analysis.

Motivation: Sodium Magnetic Resonance Imaging (23Na MRI) provides unique metabolic information but suffers from low signal-to-noise ratio (SNR). Iterative anatomically guided reconstructions (AGR) can improve SNR and resolution but are limited in practice by their long computational times. Goal(s): To address these limitations, we explore the use of neural networks to approximate the AGR sodium MRI reconstruction and reduce computational time. Approach: A U-Net convolutional neural network (CNN) was trained to approximate the AGR iterative reconstruction using data from normal human volunteers. Results: Our results indicate that the neural network implementation achieves comparable image quality while significantly reducing reconstruction time. Impact: The improved SNR accuracy and spatial resolution of the CNN AGR reconstructions make the use of Sodium MRI more feasible within the confines of a clinical examination.

Abstract Comparing positron emission tomography (PET) systems which have different features is not straightforward. To address this, we propose to image the same object with all considered PET systems using a fixed scan time, and reconstruct from each scan an image at the same predefined spatial resolution. With such resolution matched reconstructions, the images should be identical except for their noise. Therefore, the PET system that produces the image with the lowest variance has the best performance. An analytical model is described to compute this variance, assuming that the PET system is (approximately) cylindrical, the imaged object is a uniform cylinder centered in the field of view, and the variance is only computed at the center of the reconstructed image. The model takes into account the solid angle covered by the detectors, the detector stopping power, the time-of-flight (TOF) resolution, the scatter fraction and the spatial resolution of the system, the attenuation and diameter of the cylinder and the desired spatial resolution of the reconstructed image. The inverse of this variance can be considered as the effective sensitivity of the system. This effective sensitivity can be calibrated based on the NEMA line source sensitivity. As a performance metric for scanning long objects, the minimum sensitivity achieved over the object is computed, with an optimal number of bed positions and optimal overlap between them. The influence of the spatial and TOF resolution on the effective sensitivity is verified with simulations.

Motivation: Motion correction algorithms based on Image-based co-registration of retrospectively ordered motion states have limited effectiveness for highly accelerated scans. Goal(s): To develop a robust motion correction algorithm for highly accelerated dynamic MRI scans. Approach: We developed an approach that jointly, and data-consistently, estimates motion-corrected images and motion fields. Results: Simulated and experimental results demonstrate that the proposed approach yields improved motion-corrected images at high acceleration factors during dynamic MRI scans. Impact: The proposed approach could remove previously reported limitations on the use of retrospectively re-ordered dynamic MRI scans.

Motivation: The inherently low SNR of DMI hinders clinical viability at 3T. Goal(s): We evaluate an anatomically guided reconstruction (AGR) approach to enhance the spatial resolution of DMI scans via exploiting correlated anatomic information in corresponding 1H images. Approach: We used segmented MRI scans of patients with CNS tumors to simulate DMI metabolic maps and corresponding ground truth, which were then used to evaluate AGR performance with respect to both SNR and the targeted spatial resolution. Results: Findings demonstrated that this AGR approach is largely robust to noise and most successful at upsampling factors between 2-4, after which the reconstructions starts to fail. Impact: DMI can uncover novel metabolic information about CNS lesions. We demonstrate that mutual anatomic information from 1H MRI can bring 3T DMI closer to clinically-viable spatial resolutions. Further work is needed to assess its utility across lesion sizes and pathologies.