Abstract Motivated by prior data on local cortical shrinkage and intracortical myelination, we predicted age-related changes in topological organisation of cortical structural networks during adolescence. We estimated structural correlation from magnetic resonance imaging measures of cortical thickness at 308 regions in a sample of N=297 healthy participants, aged 14-24 years. We used a novel sliding-window analysis to measure age-related changes in network attributes globally, locally and in the context of several community partitions of the network. We found that the strength of structural correlation generally decreased as a function of age. Association cortical regions demonstrated a sharp decrease in nodal degree (hubness) from 14 years, reaching a minimum at approximately 19 years, and then levelling off or even slightly increasing until 24 years. Greater and more prolonged age-related changes in degree of cortical regions within the brain network were associated with faster rates of adolescent cortical myelination and shrinkage. The brain regions that demonstrated the greatest age-related changes were concentrated within prefrontal modules. We conclude that human adolescence is associated with biologically plausible changes in structural imaging markers of brain network organization, consistent with the concept of tuning or consolidating anatomical connectivity between frontal cortex and the rest of the connectome.

Abstract Recent theories of cortical function construe the brain as performing hierarchical Bayesian inference. According to these theories, the precision of cortical unsigned prediction error (i.e., surprise) signals plays a key role in learning and decision-making, to be controlled by dopamine, and to contribute to the pathogenesis of psychosis. To test these hypotheses, we studied learning with variable outcome-precision in healthy individuals after dopaminergic modulation and in patients with early psychosis. Behavioural computational modelling indicated that precision-weighting of unsigned prediction errors benefits learning in health, and is impaired in psychosis. FMRI revealed coding of unsigned prediction errors relative to their precision in bilateral superior frontal gyri and dorsal anterior cingulate, which was perturbed by dopaminergic modulation, impaired in psychosis, and associated with task performance and schizotypy. We conclude that precision-weighting of cortical prediction error signals is a key mechanism through which dopamine modulates inference and contributes to the pathogenesis of psychosis.

Abstract We hypothesized that there are sexual differences in human brain network development underlying the female > male divergence in adolescent depression. We tested for sex differences in parameters of brain network development (accelerated longitudinal fMRI, N=298 healthy adolescents, each scanned 1 to 3 times). Sexually divergent development of functional connectivity was located in default mode network (DMN), limbic cortex, and subcortical nuclei. Females had a more “disruptive” pattern of development, where weak functional connectivity at age 14 became stronger during adolescence. This fMRI-derived map of divergent adolescent development was co-located with (i) a map of functional dysconnectivity associated with adult major depressive disorder (MDD); and (ii) an adult brain gene expression pattern enriched for genes on the X chromosome, neurodevelopmental genes, and risk genes for MDD. Sexual divergence in disruptive development of DMN, limbic and subcortical functional networks is potentially relevant to the increased risk of depression in adolescent females.

Macroscopic cortical networks are important for cognitive function, but it remains challenging to construct anatomically plausible individual structural connectomes from human neuroimaging. We introduce a new technique for cortical network mapping, based on inter-regional similarity of multiple morphometric parameters measured using multimodal MRI. In three cohorts (two human, one macaque), we find that the resulting morphometric similarity networks (MSNs) have a complex topological organisation comprising modules and high-degree hubs. Human MSN modules recapitulate known cortical cytoarchitectonic divisions, and greater inter-regional morphometric similarity was associated with stronger inter-regional co-expression of genes enriched for neuronal terms. Comparing macaque MSNs to tract-tracing data confirmed that morphometric similarity was related to axonal connectivity. Finally, variation in the degree of human MSN nodes accounted for about 40% of between-subject variability in IQ. Morphometric similarity mapping provides a novel, robust and biologically plausible approach to understanding how human cortical networks underpin individual differences in psychological functions.

Complex network topology is characteristic of many biological systems, including anatomical and functional brain networks (connectomes). Here, we first constructed a structural covariance network (SCN) from MRI measures of cortical thickness on 296 healthy volunteers, aged 14-24 years. Next, we designed a new algorithm for matching sample locations from the Allen Brain Atlas to the nodes of the SCN. Subsequently we use this to define, transcriptomic brain networks (TBN) by estimating gene co-expression between pairs of cortical regions. Finally, we explore the hypothesis that TBN and the SCN are coupled. TBN and SCN were correlated across connection weights and showed qualitatively similar complex topological properties. There were differences between networks in degree and distance distributions. However, cortical areas connected to each other within modules of the SCN network had significantly higher levels of whole genome co-expression than expected by chance. Nodes connected in the SCN had significantly higher levels of expression and co-expression of a Human Supragranular Enriched (HSE) gene set that are known to be important for large-scale cortico-cortical connectivity. This coupling of brain transcriptome and connectome topologies was largely but not completely related to the common constraint of physical distance on both networks.

The transition from adolescence into adulthood is a period where rapid brain development coincides with an enhanced incidence of psychiatric disorder. The precise developmental brain changes that account for this emergent psychiatric symptomatology remain obscure. Capitalising on a unique longitudinal dataset, that includes in-vivo myelin-sensitive magnetization transfer (MT) MRI, we show this transition period is characterised by brain-wide growth in MT, within both gray matter and adjacent juxta-cortical white matter. We show that an expression of common developmental psychiatric risk symptomatology in this otherwise healthy population, specifically compulsivity and impulsivity, is tied to regionally specific aberrant unfolding of these MT trajectories. This is most marked in frontal midline structures for compulsivity, and in lateral frontal areas for impulsivity. The findings highlight a brain developmental linkage for emergent psychiatric risk features, evident in regionally specific perturbations in the expansion of MT-related myelination.

Socio-economic disadvantage (SED) increases exposure to life stressors. Animal research suggests early life stressors affect later neurodevelopment, including myelin developmental growth. To determine whether human childhood SED affects myelination in adolescence and early adulthood we measured the developmental increase of a sensitive myelin marker, magnetization transfer (MT), in a longitudinal study. Childhood SED was associated with globally reduced MT, as well as slower intra-cortical MT increase in widespread sensory-motor, cingulate, insular and prefrontal areas and subcortical areas. Parental education partially accounted for the SED effects on MT increase, while positive parenting provided a partial protection against the impact of SED. Thus, early socio-economic disadvantage, a vulnerability factor for a range of ill-health outcomes, is a risk factor for aberrant myelin growth during a critical developmental period that is associated with a high risk of psychiatric disorder.

Abstract Childhood adversity is one of the strongest predictors of adolescent mental illness. Therefore, it is critical that the mechanisms that aid resilient functioning in individuals exposed to childhood adversity are better understood. Here, we examined whether resilient functioning was related to structural brain network topology. We quantified resilient functioning at the individual level as psychosocial functioning adjusted for the severity of childhood adversity in a large sample of adolescents (N=2406, aged 14-24). Next, we examined nodal degree (the number of connections that brain regions have in a network) using brain-wide cortical thickness measures in a representative subset (N=275) using a sliding window approach. We found that higher resilient functioning was associated with lower nodal degree of multiple regions including the dorsolateral prefrontal cortex, the medial prefrontal cortex, and the posterior superior temporal sulcus ( z > 1.645). During adolescence, decreases in nodal degree are thought to reflect a normative developmental process that is part of the extensive remodelling of structural brain network topology. Prior findings in this sample showed that decreased nodal degree was associated with age, as such our findings of negative associations between nodal degree and resilient functioning may therefore potentially resemble a more mature structural network configuration in individuals with higher resilient functioning.

Alterations in the balance between prior expectations and sensory evidence may account for faulty perceptions and inferences leading to psychosis. However, uncertainties remain about the nature of altered prior expectations and the degree to which they vary with the emergence of psychosis. We explored how expectations arising at two different levels – cognitive and perceptual – influenced processing of sensory information and whether relative influences of higher and lower level priors differed across people with prodromal symptoms and those with psychotic illness. In two complementary auditory perception experiments, 91 participants (30 with first episode psychosis, 29 at clinical risk for psychosis, and 32 controls) were required to decipher a phoneme within ambiguous auditory input. Expectations were generated in two ways: an accompanying visual input of lip movements observed during auditory presentation, or through written presentation of a phoneme provided prior to auditory presentation. We determined how these different types of information shaped auditory perceptual experience, how this was altered across the prodromal and established phases of psychosis, and how this relates to cingulate glutamate levels assessed by magnetic resonance spectroscopy. The psychosis group relied more on high level cognitive priors compared to both healthy controls and those at clinical risk for psychosis, and more on low level perceptual priors than the clinical risk group. The risk group were marginally less reliant on low level perceptual priors than controls. The results are consistent with previous theory that influences of prior expectations in psychosis in perception differ according to level of prior and illness phase.General scientific summary What we perceive and believe on any given moment will allow us to form expectations about what we will experience in the next. In psychosis, it is believed that the influence of these so-called perceptual and cognitive ‘prior’ expectations on perception is altered, thereby giving rise to the symptoms seen in psychosis. However, research thus far has found mixed evidence, some suggesting an increase in the influence of priors and some finding a decrease. Here we test the hypothesis that perceptual and cognitive priors are differentially affected in individuals at-risk for psychosis and individuals with a first episode of psychosis, thereby partially explaining the mixed findings in the literature. We indeed found evidence in favour of this hypothesis, finding weaker perceptual priors in individuals at-risk, but stronger cognitive priors in individuals with first episode psychosis.

Background Genetic risk is thought to drive clinical variation on a spectrum of schizophrenia-like traits but the underlying changes in brain structure that mechanistically link genomic variation to schizotypal experience and behaviour are unclear.Methods We assessed schizotypy using a self-reported questionnaire, and measured magnetization transfer (MT), as a putative micro-structural MRI marker of intra-cortical myelination, in 68 brain regions, in 248 healthy young people (aged 14-25 years). We used normative adult brain gene expression data, and partial least squares (PLS) analysis, to find the weighted gene expression pattern that was most co-located with the cortical map of schizotypy-related magnetization (SRM).Results Magnetization was significantly correlated with schizotypy in bilateral posterior cingulate cortex and precuneus (and for disorganized schizotypy also in medial prefrontal cortex; all FDR-corrected P < 0.05), which are regions of the default mode network specialized for social and memory functions. The genes most positively weighted on the whole genome expression map co-located with SRM were enriched for genes that were significantly down-regulated in two prior case-control histological studies of brain gene expression in schizophrenia. Conversely, the most negatively weighted genes were enriched for genes that were transcriptionally up-regulated in schizophrenia. Positively weighted (down-regulated) genes were enriched for neuronal, specifically inter-neuronal, affiliations and coded a network of proteins comprising a few highly interactive “hubs” such as parvalbumin and calmodulin.Conclusions Microstructural MRI maps of intracortical magnetization can be linked to both the behavioural traits of schizotypy and to prior histological data on dysregulated gene expression in schizophrenia.