Abstract Sex differences in the human brain are of interest, for example because of sex differences in the observed prevalence of psychiatric disorders and in some psychological traits. We report the largest single-sample study of structural and functional sex differences in the human brain (2,750 female, 2,466 male participants; 44-77 years). Males had higher volumes, surface areas, and white matter fractional anisotropy; females had thicker cortices and higher white matter tract complexity. There was considerable distributional overlap between the sexes. Subregional differences were not fully attributable to differences in total volume or height. There was generally greater male variance across structural measures. Functional connectome organization showed stronger connectivity for males in unimodal sensorimotor cortices, and stronger connectivity for females in the default mode network. This large-scale study provides a foundation for attempts to understand the causes and consequences of sex differences in adult brain structure and function.

Abstract Autism is a diagnostic label based on behavior. While the diagnostic criteria attempts to maximize clinical consensus, it also masks a wide degree of heterogeneity between and within individuals at multiple levels of analysis. Understanding this multi-level heterogeneity is of high clinical and translational importance. Here we present organizing principles to frame the work examining multi-level heterogeneity in autism. Theoretical concepts such as ‘spectrum’ or ‘autisms’ reflect non-mutually exclusive explanations regarding continuous/dimensional or categorical/qualitative variation between and within individuals. However, common practices of small sample size studies and case-control models are suboptimal for tackling heterogeneity. Big data is an important ingredient for furthering our understanding heterogeneity in autism. In addition to being ‘feature-rich’, big data should be both ‘broad’ (i.e. large sample size) and ‘deep’ (i.e. multiple levels of data collected on the same individuals). These characteristics help ensure the results from a population are more generalizable and facilitate evaluation of the utility of different models of heterogeneity. A model’s utility can be shown by its ability to explain clinically or mechanistically important phenomena, but also by explaining how variability manifests across different levels of analysis. The directionality for explaining variability across levels can be bottom-up or top-down, and should include the importance of development for characterizing change within individuals. While progress can be made with ‘supervised’ models built upon a priori or theoretically predicted distinctions or dimensions of importance, it will become increasingly important to complement such work with unsupervised data-driven discoveries that leverage unknown and multivariate distinctions within big data. Without a better understanding of how to model heterogeneity between autistic people, progress towards the goal of precision medicine may be limited.

Abstract Excitation-inhibition (E:I) imbalance is theorized as an important pathophysiological mechanism in autism. Autism affects males more frequently than females and sex-related mechanisms (e.g., X-linked genes, androgen hormones) can influence E:I balance. This suggests that E:I imbalance may affect autism differently in males versus females. With a combination of in-silico modeling and in-vivo chemogenetic manipulations in mice, we first show that a time-series metric estimated from fMRI BOLD signal, the Hurst exponent (H), can be an index for underlying change in the synaptic E:I ratio. In autism we find that H is reduced, indicating increased excitation, in the medial prefrontal cortex (MPFC) of autistic males but not females. Increasingly intact MPFC H is also associated with heightened ability to behaviorally camouflage social-communicative difficulties, but only in autistic females. This work suggests that H in BOLD can index synaptic E:I ratio and that E:I imbalance affects autistic males and females differently.

Abstract Background Reward processing has been proposed to underpin atypical social behavior, a core feature of autism spectrum disorder (ASD). However, previous neuroimaging studies have yielded inconsistent results regarding the specificity of atypicalities for social rewards in ASD. Utilizing a large sample, we aimed to assess altered reward processing in response to reward type (social, monetary) and reward phase (anticipation, delivery) in ASD. Methods Functional magnetic resonance imaging during social and monetary reward anticipation and delivery was performed in 212 individuals with ASD (7.6-30.5 years) and 181 typically developing (TD) participants (7.6-30.8 years). Results Across social and monetary reward anticipation, whole-brain analyses (p<0.05, family-wise error-corrected) showed hypoactivation of the right ventral striatum (VS) in ASD. Further, region of interest (ROI) analysis across both reward types yielded hypoactivation in ASD in both the left and right VS. Across delivery of social and monetary reward, hyperactivation of the VS in individuals with ASD did not survive correction for multiple comparisons. Reward type by diagnostic group interactions, and a dimensional analysis of autism trait scores were not significant during anticipation or delivery. Levels of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) symptoms did not affect reward processing in ASD. Conclusions Our results do not support current theories linking atypical social interaction in ASD to specific alterations in processing of social rewards. Instead, they point towards a generalized hypoactivity of VS in ASD during anticipation of both social and monetary rewards. We suggest that this indicates attenuated subjective reward value in ASD independent of social content and ADHD symptoms.

Abstract Background Autism spectrum disorders (ASD) are etiologically heterogeneous and complex. Functional genomics work has begun to identify a diverse array of dysregulated transcriptomic programs (e.g., synaptic, immune, cell cycle, DNA damage, WNT signaling, cortical patterning and differentiation) potentially involved in ASD brain abnormalities during childhood and adulthood. However, it remains unclear whether such diverse dysregulated pathways are independent of each other or instead reflect coordinated hierarchical systems-level pathology. Methods Two ASD cortical transcriptome datasets were re-analyzed using consensus weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) to identify common coexpression modules across datasets. Linear mixed-effect models and Bayesian replication statistics were used to identify replicable differentially expressed modules. Eigengene network analysis was then utilized to identify between-group differences in how co-expression modules interact and cluster into hierarchical meta-modular organization. Protein-protein interaction analyses were also used to determine whether dysregulated co-expression modules show enhanced interactions. Results We find replicable evidence for 10 gene co-expression modules that are differentially expressed in ASD cortex. Rather than being independent non-interacting sources of pathology, these dysregulated co-expression modules work in synergy and physically interact at the protein level. These systems-level transcriptional signals are characterized by downregulation of synaptic processes coordinated with upregulation of immune/inflammation, response to other organism, catabolism, viral processes, translation, protein targeting and localization, cell proliferation, and vasculature development. Hierarchical organization of meta-modules (clusters of highly correlated modules) is also highly affected in ASD. Conclusions These findings highlight that dysregulation of the ASD cortical transcriptome is characterized by the dysregulation of multiple coordinated transcriptional programs producing synergistic systems-level effects that cannot be fully appreciated by studying the individual component biological processes in isolation.

Abstract Postmortem studies have revealed increased density of excitatory synapses in the brains of individuals with autism, with a putative link to aberrant mTOR-dependent synaptic pruning. Autism is also characterized by atypical macroscale functional connectivity as measured with resting-state fMRI (rsfMRI). These observations raise the question of whether excess of synapses cause aberrant functional connectivity in autism. Using rsfMRI, electrophysiology and in silico modelling in Tsc2 haploinsufficient mice, we show that mTOR-dependent increased spine density is associated with autism-like stereotypies and cortico-striatal hyperconnectivity. These deficits are completely rescued by pharmacological inhibition of mTOR. Notably, we further demonstrate that children with idiopathic autism exhibit analogous cortical-striatal hyperconnectivity, and document that this connectivity fingerprint is enriched for autism-dysregulated genes interacting with mTOR or TSC2. Finally, we show that the identified transcriptomic signature is predominantly expressed in a subset of children with autism, thereby defining a segregable autism subtype. Our findings causally link mTOR-related synaptic pathology to large-scale network aberrations, revealing a unifying multi-scale framework that mechanistically reconciles developmental synaptopathy and functional hyperconnectivity in autism. Significance Aberrant brain functional connectivity is a hallmark of autism, but the neural basis of this phenomenon remains unclear. We show that a mouse line recapitulating mTOR-dependent synaptic pruning deficits observed in postmortem autistic brains exhibits widespread functional hyperconnectivity. Importantly, pharmacological normalization of mTOR signalling completely rescues synaptic, behavioral and functional connectivity deficits. We also show that a similar connectivity fingerprint can be isolated in human fMRI scans of people with autism, where it is linked to over-expression of mTOR-related genes. Our results reveal a unifying multi-scale translational framework that mechanistically links aberrations in synaptic pruning with functional hyperconnectivity in autism.

Abstract Cortical regional identities develop through anterior-posterior (A-P) and dorsal-ventral (D-V) prenatal genomic patterning gradients. Here we find that A-P and D-V genomic patterning of cortical surface area (SA) and thickness (CT) is intact in typically developing and autistic toddlers with good language outcome, but is absent in autistic toddlers with poor early language outcome. Genes driving this effect are prominent in midgestational A-P and D-V gene expression gradients and prenatal cell types driving SA and CT variation (e.g., progenitor cells versus excitatory neurons). These genes are also important for vocal learning, human-specific evolution, and prenatal co-expression networks enriched for high-penetrance autism risk genes. Autism with poor early language outcome may be linked to atypical genomic cortical patterning starting in prenatal periods and which impacts later development of regional functional specialization and circuit formation. One Sentence Summary Genomic patterning of the cortex is atypical in autistic toddlers with poor early language outcome.

Abstract Social and language abilities are closely intertwined during early development. Yet, it is still unknown how neural features underlying early social and language deficits are linked in toddlers with autism spectrum disorders (ASD). We examined functional connectivity of left and right temporal language regions and its correlations with language and social abilities in a cohort of 1– 4 years old toddlers (52 ASD/34 non-ASD). Further, ASD toddlers were stratified into those who strongly prefer social visual stimuli (ASD Soc ) vs. those who do not (ASD nonSoc ) based on performance on an eye-tracking paradigm. In non-ASD toddlers, connectivity between temporal regions and other language- and social-related cortical regions was significantly correlated with language, communication, and social scores. Conversely, ASD toddlers showed atypical correlations between temporal–visual cortex (cuneus) connectivity and communication ability. This temporal–visual connectivity was also correlated with social visual attention in ASD nonSoc but not in ASD Soc toddlers. These findings suggest language- and social-related functional connectivity was not correlated with language and social functions in ASD toddlers. Abnormal engagement of temporal–visual cortex connectivity may be an early-age signature of ASD and may help explain why interventions targeting social skills and language are so challenging, particularly in those with poor social engagement.

Abstract We organized 10Kin1day, a pop-up scientific event with the goal to bring together neuroimaging groups from around the world to jointly analyze 10,000+ existing MRI connectivity datasets during a 3-day workshop. In this report, we describe the motivation and principles of 10Kin1day, together with a public release of 8,000+ MRI connectome maps of the human brain.

Autism presents with significant phenotypic and neuroanatomical heterogeneity, and neuroimaging studies of the thalamus, globus pallidus and striatum in autism have produced inconsistent and contradictory results. These structures are critical mediators of functions known to be atypical in autism, including sensory gating and motor function. We examined both volumetric and fine-grained localized shape differences in autism using a large (