There is a growing appreciation of the importance of nonlinearities in evoked responses in fMRI, particularly with the advent of event-related fMRI. These nonlinearities are commonly expressed as interactions among stimuli that can lead to the suppression and increased latency of responses to a stimulus that are incurred by a preceding stimulus. We have presented previously a model-free characterization of these effects using generic techniques from nonlinear system identification, namely a Volterra series formulation. At the same time Buxton et al. (1998) described a plausible and compelling dynamical model of hemodynamic signal transduction in fMRI. Subsequent work by Mandeville et al. (1999) provided important theoretical and empirical constraints on the form of the dynamic relationship between blood flow and volume that underpins the evolution of the fMRI signal. In this paper we combine these system identification and model-based approaches and ask whether the Balloon model is sufficient to account for the nonlinear behaviors observed in real time series. We conclude that it can, and furthermore the model parameters that ensue are biologically plausible. This conclusion is based on the observation that the Balloon model can produce Volterra kernels that emulate empirical kernels. To enable this evaluation we had to embed the Balloon model in a hemodynamic input-state-output model that included the dynamics of perfusion changes that are contingent on underlying synaptic activation. This paper presents (i) the full hemodynamic model (ii), how its associated Volterra kernels can be derived, and (iii) addresses the model's validity in relation to empirical nonlinear characterizations of evoked responses in fMRI and other neurophysiological constraints.

Humans have a unique ability to learn more than one language--a skill that is thought to be mediated by functional (rather than structural) plastic changes in the brain. Here we show that learning a second language increases the density of grey matter in the left inferior parietal cortex and that the degree of structural reorganization in this region is modulated by the proficiency attained and the age at acquisition. This relation between grey-matter density and performance may represent a general principle of brain organization.

This article describes the use of Bayes factors for comparing dynamic causal models (DCMs). DCMs are used to make inferences about effective connectivity from functional magnetic resonance imaging (fMRI) data. These inferences, however, are contingent upon assumptions about model structure, that is, the connectivity pattern between the regions included in the model. Given the current lack of detailed knowledge on anatomical connectivity in the human brain, there are often considerable degrees of freedom when defining the connectional structure of DCMs. In addition, many plausible scientific hypotheses may exist about which connections are changed by experimental manipulation, and a formal procedure for directly comparing these competing hypotheses is highly desirable. In this article, we show how Bayes factors can be used to guide choices about model structure, both concerning the intrinsic connectivity pattern and the contextual modulation of individual connections. The combined use of Bayes factors and DCM thus allows one to evaluate competing scientific theories about the architecture of large-scale neural networks and the neuronal interactions that mediate perception and cognition.

In recent years, a whole-brain unbiased objective technique, known as voxel-based morphometry (VBM), has been developed to characterise brain differences in vivo using structural magnetic resonance images. The present review provides a brief description of VBM and then focuses on exemplar applications in healthy and diseased subjects. The procedure involves normalising high-resolution structural magnetic resonance images to a standard template in stereotactic space. Normalised images are then segmented into gray and white matter and smoothed using an isotropic Gaussian kernel. Finally, a series of voxel-wise comparisons of gray and white matter in different groups of subjects are performed, using Random Field theory to correct for multiple comparisons. VBM has been useful in characterizing subtle changes in brain structure in a variety of diseases associated with neurological and psychiatric dysfunction. These include schizophrenia, developmental and congenital disorders, temporal lobe epilepsy and even cluster headache. In addition, VBM has been successful in identifying gross structural abnormalities, such as those observed in herpes simplex encephalitis, multiple sclerosis and Alzheimers disease. Studies of normal subjects, on the other hand, have focussed on the impact of learning and practice on brain structure. These studies have led to the finding that environmental demands may be associated with changes in gray and white matter. For instance, it has been reported that the structure of the brain alters when human beings learn to navigate, read music, speak a second language and even perform a complex motor task such as juggling. We conclude the present review by discussing the potential limitations of the technique. Keywords: voxel-based morphometry, magnetic resonance imaging, statistical parametric mapping, gray matter, white matter

The disconnection hypothesis suggests that the core symptoms of schizophrenia (SZ) are related to aberrant, or ‘dys-’, connectivity between distinct brain regions. A proliferation of functional and structural neuroimaging studies have been conducted to investigate this hypothesis, across the full course of the disorder; from people at Ultra-High-Risk of developing psychosis to patients with chronic SZ. However the results of these studies have not always been consistent, and to date, there have been no attempts to summarise the results of both methodologies in conjunction. In this article, we systematically review both the structural and functional connectivity literature in SZ. The main trends to emerge are that schizophrenia is associated with connectivity reductions, as opposed to increases, relative to healthy controls, and that this is particularly evident in the connections involving the frontal lobe. These two trends appear to apply across all stages of the disorder, and to be independent of the neuroimaging methodology employed. We discuss the potential implications of these trends, and identify possible future investigative directions.

The morphology of the human cortex varies remarkably across individuals, regardless of overall brain size. It is currently unclear whether related cortical regions covary in gray matter density, as a result of mutually trophic influences or common experience-related plasticity. We acquired a structural magnetic resonance imaging scan from 172 subjects and extracted the regional gray matter densities from 12 readily identifiable regions of interest involved in sensorimotor or higher-order cognitive functions. We then used these values to predict regional densities in the remaining areas of the cortex, using voxel-based morphometry. This revealed patterns of positive and negative covariance that provide insight into the topographical organization of multiple cortical regions. We report that the gray matter density of a region is a good predictor of the density of the homotopic region in the contralateral hemisphere, with the striking exception of primary visual cortex. Whereas some regions express patterns of regional covariance that are mirror symmetrical relative to the interhemispheric fissure, other regions express asymmetric patterns of regional covariance. Finally, patterns of covariance are remarkably consistent between males and females, with the exception of the left amygdala, which is positively associated with the left and right anterior inferior temporal cortex in males and with the right angular gyrus in females. Our study establishes that the density of different cortical regions is coordinated within an individual. The coordinated variations we report are likely to be determined by both genetic and environmental factors and may be the basis for differences in individual behavior.

Functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies have identified category-selective regions in ventral occipito-temporal cortex that respond preferentially to faces and other objects. The extent to which these patterns of activation are modulated by bottom-up or top-down mechanisms is currently unknown. We combined fMRI and dynamic causal modelling to investigate neuronal interactions between occipito-temporal, parietal and frontal regions, during visual perception and visual imagery of faces, houses and chairs. Our results indicate that, during visual perception, category-selective patterns of activation in extrastriate cortex are mediated by content-sensitive forward connections from early visual areas. In contrast, during visual imagery, category-selective activation is mediated by content-sensitive backward connections from prefrontal cortex. Additionally, we report content-unrelated connectivity between parietal cortex and the category-selective regions, during both perception and imagery. Thus, our investigation revealed that neuronal interactions between occipito-temporal, parietal and frontal regions are task- and stimulus-dependent. Sensory representations of faces and objects are mediated by bottom-up mechanisms arising in early visual areas and top-down mechanisms arising in prefrontal cortex, during perception and imagery respectively. Additionally non-selective, top-down processes, originating in superior parietal areas, contribute to the generation of mental images, regardless of their content, and their maintenance in the 'mind's eye'.

There is growing interest in the complex topology of human brain functional networks, often measured using resting-state functional MRI (fMRI). Here, we used a meta-analysis of the large primary literature that used fMRI or PET to measure task-related activation (>1,600 studies; 1985-2010). We estimated the similarity (Jaccard index) of the activation patterns across experimental tasks between each pair of 638 brain regions. This continuous coactivation matrix was used to build a weighted graph to characterize network topology. The coactivation network was modular, with occipital, central, and default-mode modules predominantly coactivated by specific cognitive domains (perception, action, and emotion, respectively). It also included a rich club of hub nodes, located in parietal and prefrontal cortex and often connected over long distances, which were coactivated by a diverse range of experimental tasks. Investigating the topological role of edges between a deactivated and an activated node, we found that such competitive interactions were most frequent between nodes in different modules or between an activated rich-club node and a deactivated peripheral node. Many aspects of the coactivation network were convergent with a connectivity network derived from resting state fMRI data (n = 27, healthy volunteers); although the connectivity network was more parsimoniously connected and differed in the anatomical locations of some hubs. We conclude that the community structure of human brain networks is relevant to cognitive function. Deactivations may play a role in flexible reconfiguration of the network according to cognitive demand, varying the integration between modules, and between the periphery and a central rich club.

Most of what we know about antipsychotic drug effects is at the receptor level, distal from the neural system effects that mediate their clinical efficacy. Studying cerebral function in antipsychotic-naive patients with schizophrenia before and after pharmacotherapy can enhance understanding of the therapeutic mechanisms of these clinically effective treatments.To examine alterations of regional and neural network function in antipsychotic-naive patients with first-episode schizophrenia before and after treatment with second-generation antipsychotic medication.Case-control study.Huaxi MR Research Center and Mental Health Centre of the West China Hospital.Thirty-four antipsychotic-naive patients with first-episode schizophrenia were scanned using gradient-echo echo-planar imaging while in a resting state. After 6 weeks of antipsychotic treatment, patients were rescanned. Thirty-four matched healthy control subjects were studied at baseline for comparison purposes.The amplitude of low-frequency fluctuations (ALFF) of blood oxygen level-dependent signals, believed to reflect spontaneous neural activity, was used to characterize regional cerebral function. Functional connectivity across brain regions was evaluated using a seed voxel correlation approach and an independent component analysis. Changes in these measures after treatment were examined to characterize effects of antipsychotic drugs on regional function and functional integration.After short-term treatment with second-generation antipsychotic medications, patients showed increased ALFF, particularly in the bilateral prefrontal and parietal cortex, left superior temporal cortex, and right caudate nucleus. Increased regional ALFF was associated with a reduction of clinical symptoms, and a widespread attenuation in functional connectivity was observed that was correlated with increased regional ALFF.We demonstrate for the first time, to our knowledge, that widespread increased regional synchronous neural activity occurs after antipsychotic therapy, accompanied by decreased integration of function across widely distributed neural networks. These findings contribute to the understanding of the complex systems-level effects of antipsychotic drugs.

Objective: The authors used resting-state functional connectivity MRI to evaluate brain networks in patients with refractory and nonrefractory major depressive disorder. Method: In a cross-sectional study, 28 patients with refractory major depression, 32 patients with nonrefractory major depression, and 48 healthy comparison subjects underwent scanning using a gradient-echo echo-planar imaging sequence on a 3-T MR system. Thirteen regions of interest that have been identified in the literature as relevant to mood regulation were selected as seed areas. A reference time series was extracted for each seed and used for voxel-wise correlation analysis with the rest of the brain. Voxel-based comparisons of z-value maps among the three groups were performed using one-way analysis of variance followed by post hoc t tests with age and duration of illness as covariates of no interest. Results: Relative to healthy comparison subjects, both patient groups showed significantly reduced connectivity in prefrontal-limbic-thalamic areas bilaterally. However, the nonrefractory group showed a more distributed decrease in connectivity than the refractory group, especially in the anterior cingulate cortex and in the amygdala, hippocampus, and insula bilaterally; in contrast, the refractory group showed disrupted functional connectivity mainly in prefrontal areas and in thalamus areas bilaterally. Conclusions: Refractory depression is associated with disrupted functional connectivity mainly in thalamo-cortical circuits, while nonrefractory depression is associated with more distributed decreased connectivity in the limbic-striatal-pallidal-thalamic circuit. These results suggest that nonrefractory and refractory depression are characterized by distinct functional deficits in distributed brain networks.