The COVID-19 pandemic, caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), is a grave threat to public health and the global economy. SARS-CoV-2 is closely related to the more lethal but less transmissible coronaviruses SARS-CoV-1 and Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). Here, we have carried out comparative viral-human protein-protein interaction and viral protein localization analyses for all three viruses. Subsequent functional genetic screening identified host factors that functionally impinge on coronavirus proliferation, including Tom70, a mitochondrial chaperone protein that interacts with both SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 ORF9b, an interaction we structurally characterized using cryo-electron microscopy. Combining genetically validated host factors with both COVID-19 patient genetic data and medical billing records identified molecular mechanisms and potential drug treatments that merit further molecular and clinical study.

Social skills deficits are a central feature of autism spectrum disorders (ASD). This meta-analysis of 55 single-subject design studies examined the effectiveness of school-based social skills interventions for children and adolescents with ASD. Intervention, maintenance, and generalization effects were measured by computing the percentage of non-overlapping data points. The results suggest that social skills interventions have been minimally effective for children with ASD. Specific participant, setting, and procedural features that lead to the most effective intervention outcomes are highlighted, and implications for school personnel are discussed. Finally, the results are compared to the outcomes of similar meta-analyses involving social skills interventions with other populations of children.

Nanobodies that neutralize Monoclonal antibodies that bind to the spike protein of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) show therapeutic promise but must be produced in mammalian cells and need to be delivered intravenously. By contrast, single-domain antibodies called nanobodies can be produced in bacteria or yeast, and their stability may enable aerosol delivery. Two papers now report nanobodies that bind tightly to spike and efficiently neutralize SARS-CoV-2 in cells. Schoof et al. screened a yeast surface display of synthetic nanobodies and Xiang et al. screened anti-spike nanobodies produced by a llama. Both groups identified highly potent nanobodies that lock the spike protein in an inactive conformation. Multivalent constructs of selected nanobodies achieved even more potent neutralization. Science , this issue p. 1473 , p. 1479

Abstract The SARS-CoV-2 protein Nsp2 has been implicated in a wide range of viral processes, but its exact functions, and the structural basis of those functions, remain unknown. Here, we report an atomic model for full-length Nsp2 obtained by combining cryo-electron microscopy with deep learning-based structure prediction from AlphaFold2. The resulting structure reveals a highly-conserved zinc ion-binding site, suggesting a role for Nsp2 in RNA binding. Mapping emerging mutations from variants of SARS-CoV-2 on the resulting structure shows potential host-Nsp2 interaction regions. Using structural analysis together with affinity tagged purification mass spectrometry experiments, we identify Nsp2 mutants that are unable to interact with the actin-nucleation-promoting WASH protein complex or with GIGYF2, an inhibitor of translation initiation and modulator of ribosome-associated quality control. Our work suggests a potential role of Nsp2 in linking viral transcription within the viral replication-transcription complexes (RTC) to the translation initiation of the viral message. Collectively, the structure reported here, combined with mutant interaction mapping, provides a foundation for functional studies of this evolutionary conserved coronavirus protein and may assist future drug design.

ABSTRACT The SARS-CoV-2 macrodomain (Mac1) within the non-structural protein 3 (Nsp3) counteracts host-mediated antiviral ADP-ribosylation signalling. This enzyme is a promising antiviral target because catalytic mutations render viruses non-pathogenic. Here, we report a massive crystallographic screening and computational docking effort, identifying new chemical matter primarily targeting the active site of the macrodomain. Crystallographic screening of diverse fragment libraries resulted in 214 unique macrodomain-binding fragments, out of 2,683 screened. An additional 60 molecules were selected from docking over 20 million fragments, of which 20 were crystallographically confirmed. X-ray data collection to ultra-high resolution and at physiological temperature enabled assessment of the conformational heterogeneity around the active site. Several crystallographic and docking fragment hits were validated for solution binding using three biophysical techniques (DSF, HTRF, ITC). Overall, the 234 fragment structures presented explore a wide range of chemotypes and provide starting points for development of potent SARS-CoV-2 macrodomain inhibitors.

SUMMARY Poxviruses encode decapping enzymes that remove the protective 5’ cap from both host and viral mRNAs to commit transcripts for decay by the cellular exonuclease Xrn1. Decapping by these enzymes is critical for poxvirus pathogenicity by means of simultaneously suppressing host protein synthesis and limiting the accumulation of viral dsRNA, a trigger for antiviral responses. Here we present the first high resolution structural view of the vaccinia virus decapping enzyme D9. This Nudix enzyme contains a novel domain organization in which a three-helix bundle is inserted into the catalytic Nudix domain. The 5’ mRNA cap is positioned in a bipartite active site at the interface of the two domains. Specificity for the methylated guanosine cap is achieved by stacking between conserved aromatic residues in a manner similar to that observed in canonical cap binding proteins VP39, eIF4E, and CBP20 and distinct from eukaryotic decapping enzyme Dcp2.