Improved understanding and management of COVID-19, a potentially life-threatening disease, could greatly reduce the threat posed by its etiologic agent, SARS-CoV-2. Toward this end, we have identified a core peripheral blood immune signature across 63 hospital-treated patients with COVID-19 who were otherwise highly heterogeneous. The signature includes discrete changes in B and myelomonocytic cell composition, profoundly altered T cell phenotypes, selective cytokine/chemokine upregulation and SARS-CoV-2-specific antibodies. Some signature traits identify links with other settings of immunoprotection and immunopathology; others, including basophil and plasmacytoid dendritic cell depletion, correlate strongly with disease severity; while a third set of traits, including a triad of IP-10, interleukin-10 and interleukin-6, anticipate subsequent clinical progression. Hence, contingent upon independent validation in other COVID-19 cohorts, individual traits within this signature may collectively and individually guide treatment options; offer insights into COVID-19 pathogenesis; and aid early, risk-based patient stratification that is particularly beneficial in phasic diseases such as COVID-19. A common immune signature in the blood of patients with COVID-19, who are otherwise clinically heterogeneous, sheds light into the pathogenesis and clinical progression of the disease.

BackgroundThe efficacy and safety profiles of vaccines against SARS-CoV-2 in patients with cancer is unknown. We aimed to assess the safety and immunogenicity of the BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) vaccine in patients with cancer.MethodsFor this prospective observational study, we recruited patients with cancer and healthy controls (mostly health-care workers) from three London hospitals between Dec 8, 2020, and Feb 18, 2021. Participants who were vaccinated between Dec 8 and Dec 29, 2020, received two 30 μg doses of BNT162b2 administered intramuscularly 21 days apart; patients vaccinated after this date received only one 30 μg dose with a planned follow-up boost at 12 weeks. Blood samples were taken before vaccination and at 3 weeks and 5 weeks after the first vaccination. Where possible, serial nasopharyngeal real-time RT-PCR (rRT-PCR) swab tests were done every 10 days or in cases of symptomatic COVID-19. The coprimary endpoints were seroconversion to SARS-CoV-2 spike (S) protein in patients with cancer following the first vaccination with the BNT162b2 vaccine and the effect of vaccine boosting after 21 days on seroconversion. All participants with available data were included in the safety and immunogenicity analyses. Ongoing follow-up is underway for further blood sampling after the delayed (12-week) vaccine boost. This study is registered with the NHS Health Research Authority and Health and Care Research Wales (REC ID 20/HRA/2031).Findings151 patients with cancer (95 patients with solid cancer and 56 patients with haematological cancer) and 54 healthy controls were enrolled. For this interim data analysis of the safety and immunogenicity of vaccinated patients with cancer, samples and data obtained up to March 19, 2021, were analysed. After exclusion of 17 patients who had been exposed to SARS-CoV-2 (detected by either antibody seroconversion or a positive rRT-PCR COVID-19 swab test) from the immunogenicity analysis, the proportion of positive anti-S IgG titres at approximately 21 days following a single vaccine inoculum across the three cohorts were 32 (94%; 95% CI 81–98) of 34 healthy controls; 21 (38%; 26–51) of 56 patients with solid cancer, and eight (18%; 10–32) of 44 patients with haematological cancer. 16 healthy controls, 25 patients with solid cancer, and six patients with haematological cancer received a second dose on day 21. Of the patients with available blood samples 2 weeks following a 21-day vaccine boost, and excluding 17 participants with evidence of previous natural SARS-CoV-2 exposure, 18 (95%; 95% CI 75–99) of 19 patients with solid cancer, 12 (100%; 76–100) of 12 healthy controls, and three (60%; 23–88) of five patients with haematological cancers were seropositive, compared with ten (30%; 17–47) of 33, 18 (86%; 65–95) of 21, and four (11%; 4–25) of 36, respectively, who did not receive a boost. The vaccine was well tolerated; no toxicities were reported in 75 (54%) of 140 patients with cancer following the first dose of BNT162b2, and in 22 (71%) of 31 patients with cancer following the second dose. Similarly, no toxicities were reported in 15 (38%) of 40 healthy controls after the first dose and in five (31%) of 16 after the second dose. Injection-site pain within 7 days following the first dose was the most commonly reported local reaction (23 [35%] of 65 patients with cancer; 12 [48%] of 25 healthy controls). No vaccine-related deaths were reported.InterpretationIn patients with cancer, one dose of the BNT162b2 vaccine yields poor efficacy. Immunogenicity increased significantly in patients with solid cancer within 2 weeks of a vaccine boost at day 21 after the first dose. These data support prioritisation of patients with cancer for an early (day 21) second dose of the BNT162b2 vaccine.FundingKing's College London, Cancer Research UK, Wellcome Trust, Rosetrees Trust, and Francis Crick Institute.

The interaction of the SARS–CoV–2 Spike receptor binding domain (RBD) with the ACE2 receptor on host cells is essential for viral entry. RBD is the dominant target for neutralizing antibodies and several neutralizing epitopes on RBD have been molecularly characterized. Analysis of circulating SARS–CoV–2 variants has revealed mutations arising in the RBD, the N–terminal domain (NTD) and S2 subunits of Spike. To fully understand how these mutations affect the antigenicity of Spike, we have isolated and characterized neutralizing antibodies targeting epitopes beyond the already identified RBD epitopes. Using recombinant Spike as a sorting bait, we isolated >100 Spike–reactive monoclonal antibodies from SARS–CoV–2 infected individuals. ≈45% showed neutralizing activity of which ≈20% were NTD–specific. None of the S2–specific antibodies showed neutralizing activity. Competition ELISA revealed that NTD–specific mAbs formed two distinct groups: the first group was highly potent against infectious virus, whereas the second was less potent and displayed glycan–dependant neutralization activity. Importantly, mutations present in B.1.1.7 Spike frequently conferred resistance to neutralization by the NTD–specific neutralizing antibodies. This work demonstrates that neutralizing antibodies targeting subdominant epitopes need to be considered when investigating antigenic drift in emerging variants.

Infection and infection-related complications are important causes of death and morbidity following preterm birth. Despite this, there is limited understanding of the development of the immune system in those born prematurely and how it is influenced by perinatal factors. To investigate this, we prospectively and longitudinally followed a cohort of babies born before 32 weeks of gestation. We demonstrated that preterm babies, including those born extremely prematurely, were capable of rapidly acquiring adult levels of immune functionality; that immune maturation appeared to occur independently of the developing microbiome, which was highly heterogeneous across different infants; and that the biggest drivers of change in the trajectory of perinatal immune development was exposure to infection in utero or post-natally. Conspicuously, a unifying factor among infants who developed infection despite their growing immune potentials was an inability to mount adequate T cell CXCL8 responses. Because this defect was present at birth, it may predict those babies likely to have poor clinical outcomes.

By developing a high-density murine immunophenotyping platform compatible with high-throughput genetic screening, we have established profound contributions of genetics and structure to immune variation. Specifically, high-throughput phenotyping of 530 knockout mouse lines identified 140 monogenic “hits” (>25%), most of which had never hitherto been implicated in immunology. Furthermore, they were conspicuously enriched in genes for which humans show poor tolerance to loss-of-function. The immunophenotyping platform also exposed dense correlation networks linking immune parameters with one another and with specific physiologic traits. By limiting the freedom of individual immune parameters, such linkages impose genetically regulated “immunological structures”, whose integrity was found to be associated with immunocompetence. Hence, our findings provide an expanded genetic resource and structural perspective for understanding and monitoring immune variation in health and disease.

Developmental toxicity (DevTox) tests evaluate the adverse effects of chemical exposures on an organism's development. Although current testing primarily relies on large mammalian models, the emergence of new approach methodologies (NAMs) is encouraging industries and regulatory agencies to evaluate novel assays. C. elegans have emerged as NAMs for rapid toxicity testing because of its biological relevance and suitability to high throughput studies. However, current low-resolution and labor-intensive methodologies prohibit its application for sub-lethal DevTox studies at high throughputs. With the recent advent of the large-scale microfluidic device, vivoChip, we can now rapidly collect 3D high-resolution images of ~ 1000 C. elegans from 24 different populations. While data collection is rapid, analyzing thousands of images remains time-consuming. To address this challenge, we developed a machine-learning (ML)-based image analysis platform using a 2.5D U-Net architecture (vivoBodySeg) that accurately segments C. elegans in images obtained from vivoChip devices, achieving a Dice score of 97.80%. vivoBodySeg processes 36 GB data per device, phenotyping multiple body parameters within 35 min on a desktop PC. This analysis is ~ 140 × faster than the manual analysis. This ML approach delivers highly reproducible DevTox parameters (4–8% CV) to assess the toxicity of chemicals with high statistical power.