Abstract Background The Norwegian Mother, Father, and Child Cohort Study (MoBa) is a population-based pregnancy cohort, which includes approximately 114,500 children, 95,200 mothers, and 75,200 fathers. Genotyping of MoBa has been conducted through multiple research projects, spanning several years; using varying selection criteria, genotyping arrays, and genotyping centres. MoBa contains numerous interrelated families, which necessitated the implementation of a family-based quality control (QC) pipeline that verifies and accounts for diverse types of relatedness. Methods The MoBaPsychGen pipeline, comprising pre-imputation QC, phasing, imputation, and post-imputation QC, was developed based on current best-practice protocols and implemented to account for the complex structure of the MoBa genotype data. The pipeline includes QC on both single nucleotide polymorphism (SNP) and individual level. Phasing and imputation were performed using the publicly available Haplotype Reference Consortium release 1.1 panel as a reference. Information from the Medical Birth Registry of Norway and MoBa questionnaires were used to identify biological sex, year of birth, reported parent-offspring (PO) relationships, and multiple births (only available in the offspring generation). Results In total, 207,569 unique individuals (90% of the unique individuals included in the study) and 6,981,748 SNPs passed the MoBaPsychGen pipeline. The relatedness checks performed throughout the pipeline allowed identification of within-generation and across-generation first-degree, second-degree, and third-degree relatives. The individuals passing post-imputation QC comprised 64,471 families ranging in size from singletons to 84 unique individuals (singletons are included as families as other family members may not have been genotyped, imputed, or passed post-imputation QC). The relationships identified include 287 monozygotic twin pairs, 22,884 full siblings, 117,004 PO pairs, 23,299 second-degree relative pairs, and 10,828 third-degree relative pairs. Discussion MoBa contains a highly complex relatedness structure, with a variety of family structures including singletons, PO duos, full (mother, father, child) PO trios, nuclear families, blended families, and extended families. The availability of robustly quality-controlled genetic data for such a large cohort with a unique extended family structure will allow many novel research questions to be addressed. Furthermore, the MoBaPsychGen pipeline has potential utility in similar cohorts.

Objective To identify genetic variants associated with obsessive-compulsive (OC) traits and test for sharing of genetic risks between OC traits and obsessive-compulsive disorder (OCD).Methods We conducted a genome-wide association analysis of OC traits using the Toronto Obsessive-Compulsive Scale (TOCS) in 5018 unrelated Caucasian children and adolescents from the community (Spit for Science sample). We tested the hypothesis that genetic variants associated with OC traits from the community would be associated with clinical OCD using a meta-analysis of three OCD case-controls samples (cases=3384, controls=8363). Shared genetic risk was examined between OC traits and OCD in the respective samples using polygenic risk score and genetic correlation analyses.Results A locus tagged by rs7856850 in an intron of PTPRD (protein tyrosine phosphatase δ) was significantly associated with OC traits at the genome-wide significance level ( p =2.48×10−8). The rs7856850 locus was also associated with OCD in a meta-analysis of three independent OCD case/control genome-wide datasets ( p =0.0069). Polygenic risk scores derived from OC traits were significantly associated with OCD in a sample of childhood-onset OCD and vice versa ( p ’s<0.01). OC traits were highly but not significantly genetically correlated with OCD ( r g =0.83, p =0.07).Conclusions We report the first validated genome-wide significant variant for OC traits. OC traits measured in the community sample shared genetic risk with OCD case/control status. Our results demonstrate the importance of the type of measure used to measure traits as well as the feasibility and power of using trait-based approaches in community samples for genetic discovery.

Background. Obsessive-compulsive disorder (OCD) is a heritable childhood-onset psychiatric disorder that may represent the extreme of obsessive-compulsive (OC) traits that are widespread in the general population. We studied the factor structure and heritability of the Toronto Obsessive Compulsive Scale (TOCS), a new measure designed to assess traits associated with OCD in children and adolescents. We also examined the degree to which genetic effects are unique and shared between dimensions. Methods. OC traits were measured using the TOCS in 16,718 children and adolescents (6 to 18 years) at a local science museum. Factor analysis was conducted to identify OC trait dimensions. Univariate and multivariate twin modeling was performed to estimate the heritability of OC trait dimensions in a subset of twins (220 pairs). Results. Six OC dimensions were identified: Cleaning/Contamination, Hoarding, Rumination, Superstition, Counting/Checking, and Symmetry/Ordering. The TOCS total score (74%) and OC trait dimensions were heritable (30-77%). Hoarding was phenotypically distinct but shared genetic effects with other OC dimensions. Most of the genetic effects were shared between dimensions while unique environment accounted for the majority of dimension-specific variance, except for hoarding which had considerable unique genetic factors. A latent trait did not account for the shared variance between dimensions. Conclusions. OC traits and individual OC dimensions were heritable, although the degree of shared and dimension-specific etiological factors varied by dimension. The TOCS is useful for genetic research of OC traits and OC dimensions should be examined individually and together along with total trait scores to characterize OC genetic architecture.

Abstract Children born to parents with fewer years of education are more likely to have depression, anxiety, and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), but it is unclear to what extent these associations are causal. We estimated the effect of parents’ educational attainment on children’s depressive, anxiety, and ADHD traits at age 8 years, in a sample of 40,879 Norwegian children born in 1998–2009 and their parents. We used within-family Mendelian randomization, which employs genetic variants as instrumental variables, and controlled for direct genetic effects by adjusting for children’s polygenic indexes. We found little evidence that mothers’ or fathers’ educational attainment independently affected children’s depressive, anxiety, or ADHD traits. However, children’s own polygenic scores for educational attainment were independently and negatively associated with these traits. Results suggest that differences in these traits according to parents’ education may reflect direct genetic effects more than genetic nurture. Consequences of social disadvantage for children’s mental health may however be more visible in samples with more socioeconomic variation, or contexts with larger socioeconomic disparities than present-day Norway. Further research is required in populations with more educational and economic inequality and in other age groups.

Abstract Assortative mating – the non-random mating of individuals with similar traits – is known to increase trait-specific genetic variance and genetic similarity between relatives. However, empirical evidence is limited for many traits, and the implications hinge on whether assortative mating has started recently or many generations ago. Here we show theoretically and empirically that genetic similarity between relatives can provide evidence on the presence and history of assortative mating. First, we employed path analysis to understand how assortative mating affects genetic similarity between family members across generations, finding that similarity between distant relatives is more affected than close relatives. Next, we correlated polygenic indices of 47,135 co-parents from the Norwegian Mother, Father, and Child Cohort Study (MoBa) and found genetic evidence of assortative mating in eight out of fifteen examined traits. The same traits show elevated similarity between relatives, especially distant relatives. Five of the eight traits, including educational attainment, showed greater genetic variance among offspring, which is inconsistent with stable assortative mating over many generations. These results suggest an ongoing increase in familial similarity for these traits. The implications of this research extend to genetic methodology and the understanding of social and economic disparities.

Background: We tested the utility of the SWAN (Strengths and Weaknesses of ADHD Symptoms and Normal Behavior Rating Scale) for measuring attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) traits in population-based genetics. We examined the convergent, predictive, and discriminant validity of the SWAN parent- and new youth report scale while creating norms and clinical cut-offs. We tested if high ADHD traits were associated with ADHD diagnosis and polygenic risk and if low ADHD traits pointed to another psychopathological phenotype or genetic risk. Methods: We collected parent- and youth-reported SWAN scores in a community sample (n=15,560; 6-18 years of age). Sensitivity-specificity analyses determined SWAN scores that discriminated a community ADHD diagnosis (n=972). Cut-offs were validated in a clinic sample (266 ADHD patients; 36 controls). We examined the relationship of SWAN scores with anxiety, obsessive-compulsive (OC) traits as well as ADHD, obsessive-compulsive disorder (OCD), and anxiety disorder using polygenic risk scores. Results: SWAN scores showed high convergent validity and distinguished ADHD participants with high sensitivity and specificity in the community sample. The community-based threshold discriminated ADHD clinic cases from controls with a sensitivity of 86% and specificity of 94%. High ADHD traits were associated with high anxiety, but not OC, traits. High SWAN scores and those above the community-based cut-off were only associated with ADHD polygenic risk. Conclusions: The SWAN is useful for genetic research because it predicts ADHD diagnoses with high sensitivity and specificity and is associated with ADHD polygenic risk. Cut-off values and norms are presented. Low ADHD traits were not associated with other psychopathology.