Abstract Background The Norwegian Mother, Father, and Child Cohort Study (MoBa) is a population-based pregnancy cohort, which includes approximately 114,500 children, 95,200 mothers, and 75,200 fathers. Genotyping of MoBa has been conducted through multiple research projects, spanning several years; using varying selection criteria, genotyping arrays, and genotyping centres. MoBa contains numerous interrelated families, which necessitated the implementation of a family-based quality control (QC) pipeline that verifies and accounts for diverse types of relatedness. Methods The MoBaPsychGen pipeline, comprising pre-imputation QC, phasing, imputation, and post-imputation QC, was developed based on current best-practice protocols and implemented to account for the complex structure of the MoBa genotype data. The pipeline includes QC on both single nucleotide polymorphism (SNP) and individual level. Phasing and imputation were performed using the publicly available Haplotype Reference Consortium release 1.1 panel as a reference. Information from the Medical Birth Registry of Norway and MoBa questionnaires were used to identify biological sex, year of birth, reported parent-offspring (PO) relationships, and multiple births (only available in the offspring generation). Results In total, 207,569 unique individuals (90% of the unique individuals included in the study) and 6,981,748 SNPs passed the MoBaPsychGen pipeline. The relatedness checks performed throughout the pipeline allowed identification of within-generation and across-generation first-degree, second-degree, and third-degree relatives. The individuals passing post-imputation QC comprised 64,471 families ranging in size from singletons to 84 unique individuals (singletons are included as families as other family members may not have been genotyped, imputed, or passed post-imputation QC). The relationships identified include 287 monozygotic twin pairs, 22,884 full siblings, 117,004 PO pairs, 23,299 second-degree relative pairs, and 10,828 third-degree relative pairs. Discussion MoBa contains a highly complex relatedness structure, with a variety of family structures including singletons, PO duos, full (mother, father, child) PO trios, nuclear families, blended families, and extended families. The availability of robustly quality-controlled genetic data for such a large cohort with a unique extended family structure will allow many novel research questions to be addressed. Furthermore, the MoBaPsychGen pipeline has potential utility in similar cohorts.

Abstract Indirect genetic effects from relatives may result in misleading quantifications of heritability, but can also be of interest in their own right. In this paper we propose Trio-GCTA, a model for separating direct and indirect genetic effects when genome-wide single nucleotide polymorphism data have been collected from parent-offspring trios. The model is applicable to phenotypes obtained from any of the family members. We discuss appropriate parameter interpretations and apply the method to four exemplar phenotypes; offspring birth weight, offspring temperament, maternal relationship satisfaction, and paternal body-mass index, using real data from the Norwegian Mother, Father and Child Cohort Study (MoBa).

Abstract Children born to parents with fewer years of education are more likely to have depression, anxiety, and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), but it is unclear to what extent these associations are causal. We estimated the effect of parents’ educational attainment on children’s depressive, anxiety, and ADHD traits at age 8 years, in a sample of 40,879 Norwegian children born in 1998–2009 and their parents. We used within-family Mendelian randomization, which employs genetic variants as instrumental variables, and controlled for direct genetic effects by adjusting for children’s polygenic indexes. We found little evidence that mothers’ or fathers’ educational attainment independently affected children’s depressive, anxiety, or ADHD traits. However, children’s own polygenic scores for educational attainment were independently and negatively associated with these traits. Results suggest that differences in these traits according to parents’ education may reflect direct genetic effects more than genetic nurture. Consequences of social disadvantage for children’s mental health may however be more visible in samples with more socioeconomic variation, or contexts with larger socioeconomic disparities than present-day Norway. Further research is required in populations with more educational and economic inequality and in other age groups.

Early in life, behavioral and cognitive traits associated with risk for developing a psychiatric condition are broad and undifferentiated. As children develop, these traits differentiate into characteristic clusters of symptoms and behaviors that ultimately form the basis of diagnostic categories. Understanding this differentiation process - in the context of genetic risk for psychiatric conditions, which is highly generalized - can improve early detection and intervention. We modeled the differentiation of behavioral and emotional problems from age 1.5-5 years (behavioral problems - emotional problems = differentiation score) in a pre-registered study of ∼79,000 children from the population-based Norwegian Mother, Father, and Child Cohort Study. We used genomic structural equation modeling to identify genetic signal in differentiation and total problems, investigating their links with 11 psychiatric and neurodevelopmental conditions. We examined associations of polygenic scores (PGS) with both outcomes and assessed the relative contributions of direct and indirect genetic effects in ∼33,000 family trios. Differentiation was primarily genetically correlated with psychiatric conditions via a "neurodevelopmental" factor. Total problems were primarily associated with the "neurodevelopmental" factor and "p"-factor. PGS analyses revealed an association between liability to ADHD and differentiation (β=0.11 [0.10,0.12]), and a weaker association with total problems (β=0.06 [0.04,0.07]). Trio-PGS analyses showed predominantly direct genetic effects on both outcomes. We uncovered genomic signal in the differentiation process, mostly related to common variants associated with neurodevelopmental conditions. Investigating the differentiation of early life behavioral and emotional problems may enhance our understanding of the developmental emergence of different psychiatric and neurodevelopmental conditions.