Importance

 Being exposed to trauma is a common childhood experience associated with symptoms and impairments in childhood. 

Objective

 To assess the association between cumulative childhood trauma exposure and adult psychiatric and functional outcomes. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective, population-based cohort study of 1420 participants. A community representative sample of participants was assessed with structured Child and Adolescent Psychiatric Assessment interviews up to 8 times in childhood (ages 9-16 years; 6674 observations; 1993-2000) for lifetime trauma exposure as defined by theDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Participants were followed up 4 times in adulthood (ages 19, 21, 25, and 30 years; 4556 observations of 1336 participants; 1999-2015) with the structured Young Adult Psychiatric Assessment Interview for psychiatric outcomes, functional outcomes, and evidence of a disrupted transition to adulthood. Analysis was completed in 2018. 

Exposure

 Participants were assessed with the structured Child and Adolescent Psychiatric Assessment interview (parent and self-report) up to 8 times in childhood for lifetime trauma exposure (ages 9-16 years; 6674 observations; 1993-2000). 

Main Outcomes and Measures

 Participants were assessed up to 4 times with the structured Young Adult Psychiatric Assessment interview (self-report) in adulthood (ages 19, 21, 25, and 30 years; 4556 observations of 1336 participants; 1999-2015) for psychiatric outcomes, functional outcomes, and evidence of a disrupted transition to adulthood. 

Results

 Among the 1420 study participants, 630 (49.0%) were female and 983 (89.4%) were white. By age 16 years, 30.9% of children (n = 451) were exposed to 1 traumatic event, 22.5% (n = 289) were exposed to 2 such events, and 14.8% (n = 267) were exposed to 3 or more. Cumulative childhood trauma exposure to age 16 years was associated with higher rates of adult psychiatric disorders (odds ratio for any disorder, 1.2; 95% CI, 1.0-1.4) and poorer functional outcomes, including key outcomes that indicate a significantly disrupted transition to adulthood (eg, failure to hold a job and social isolation). Childhood trauma exposure continued to be associated with higher rates of adult psychiatric and functional outcomes after adjusting for a broad range of childhood risk factors, including psychiatric functioning and family adversities and hardships (adjusted odds ratio for any disorder, 1.3; 95% CI, 1.0-1.5). 

Conclusions and Relevance

 Cumulative childhood trauma exposure was associated with poor adult outcomes even after accounting for many of the childhood and family factors associated with both trauma exposure and poor adult outcomes. Childhood trauma exposures are common, but often preventable, thus providing a clear target for child-focused public health efforts to ameliorate long-term morbidity.

Epigenetic studies present unique opportunities to advance schizophrenia research because they can potentially account for many of its clinical features and suggest novel strategies to improve disease management.To identify schizophrenia DNA methylation biomarkers in blood.The sample consisted of 759 schizophrenia cases and 738 controls (N = 1497) collected in Sweden. We used methyl-CpG-binding domain protein-enriched genome sequencing of the methylated genomic fraction, followed by next-generation DNA sequencing. We obtained a mean (SD) number of 68 (26.8) million reads per sample. This massive data set was processed using a specifically designed data analysis pipeline. Critical top findings from our methylome-wide association study (MWAS) were replicated in independent case-control participants using targeted pyrosequencing of bisulfite-converted DNA.Status of schizophrenia cases and controls.Our MWAS suggested a considerable number of effects, with 25 sites passing the highly conservative Bonferroni correction and 139 sites significant at a false discovery rate of 0.01. Our top MWAS finding, which was located in FAM63B, replicated with P = 2.3 × 10-10. It was part of the networks regulated by microRNA that can be linked to neuronal differentiation and dopaminergic gene expression. Many other top MWAS results could be linked to hypoxia and, to a lesser extent, infection, suggesting that a record of pathogenic events may be preserved in the methylome. Our findings also implicated a site in RELN, one of the most frequently studied candidates in methylation studies of schizophrenia.To our knowledge, the present study is one of the first MWASs of disease with a large sample size using a technology that provides good coverage of methylation sites across the genome. Our results demonstrated one of the unique features of methylation studies that can capture signatures of environmental insults in peripheral tissues. Our MWAS suggested testable hypotheses about disease mechanisms and yielded biomarkers that can potentially be used to improve disease management.

Objective: Major depressive disorder is associated with an increased risk of mortality and aging-related diseases. The authors examined whether major depression is associated with higher epigenetic aging in blood as measured by DNA methylation (DNAm) patterns, whether clinical characteristics of major depression have a further impact on these patterns, and whether the findings replicate in brain tissue. Method: DNAm age was estimated using all methylation sites in blood of 811 depressed patients and 319 control subjects with no lifetime psychiatric disorders and low depressive symptoms from the Netherlands Study of Depression and Anxiety. The residuals of the DNAm age estimates regressed on chronological age were calculated to indicate epigenetic aging. Major depression diagnosis and clinical characteristics were assessed with questionnaires and psychiatric interviews. Analyses were adjusted for sociodemographic characteristics, lifestyle, and health status. Postmortem brain samples of 74 depressed patients and 64 control subjects were used for replication. Pathway enrichment analysis was conducted using ConsensusPathDB to gain insight into the biological processes underlying epigenetic aging in blood and brain. Results: Significantly higher epigenetic aging was observed in patients with major depression compared with control subjects (Cohen’s d=0.18), with a significant dose effect with increasing symptom severity in the overall sample. In the depression group, epigenetic aging was positively and significantly associated with childhood trauma score. The case-control difference was replicated in an independent data set of postmortem brain samples. The top significantly enriched Gene Ontology terms included neuronal processes. Conclusions: As compared with control subjects, patients with major depression exhibited higher epigenetic aging in blood and brain tissue, suggesting that they are biologically older than their corresponding chronological age. This effect was even more profound in the presence of childhood trauma.

Abstract DNA methylation (DNAm) is one of the most reliable biomarkers for aging across many mammalian tissues. While the age-dependent global loss of DNAm has been well characterized, age-dependent DNAm gain is less specified. Multiple studies have demonstrated that polycomb repressive complex 2 (PRC2) targets are enriched among the CpG sites which gain methylation with age. However, a systematic whole-genome examination of all PRC2 targets in the context of aging methylome as well as whether these associations are pan-tissue or tissue-specific is lacking. Here, by analyzing DNAm data from different assays and from multiple young and old human and mouse tissues, we found that low-methylated regions (LMRs) which are highly bound by PRC2 in embryonic stem cells gain methylation with age in all examined somatic mitotic cells. We also estimated that this epigenetic change represents around 90% of the age-dependent DNAm gain genome-wide. Therefore, we propose the “PRC2 clock,” defined as the average DNAm in PRC2 LMRs, as a universal biomarker of cellular aging in somatic cells. In addition, we demonstrate the application of this biomarker in the evaluation of different anti-aging interventions, including dietary restriction and partial epigenetic reprogramming.

ABSTRACT Biological clocks have been developed at different molecular levels and were found to be more advanced in the presence of somatic illnesses and mental disorders. However, it is unclear whether different biological clocks reflect similar aging processes and determinants. In ~3000 subjects, we examined whether 5 biological clocks (telomere length, epigenetic, transcriptomic, proteomic and metabolomic clocks) were interrelated and associated to somatic and mental health determinants. Correlations between biological clocks were small (all r <0.2), indicating little overlap. The most consistent associations with the advanced biological clocks were found for male sex, higher BMI, metabolic syndrome, smoking and depression. As compared to the individual clocks, a composite index of all five clocks showed most pronounced associations with health determinants. The large effect sizes of the composite index and the low correlation between biological clocks, indicate that one’s biological age is best reflected by combining aging measures from multiple cellular levels.

DNA methylation (DNAm) is one of the most reliable biomarkers of aging across mammalian tissues. While the age-dependent global loss of DNAm has been well characterized, DNAm gain is less characterized. Studies have demonstrated that CpGs which gain methylation with age are enriched in Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) targets. However, whole-genome examination of all PRC2 targets as well as determination of the pan-tissue or tissue-specific nature of these associations is lacking. Here, we show that low-methylated regions (LMRs) which are highly bound by PRC2 in embryonic stem cells (PRC2 LMRs) gain methylation with age in all examined somatic mitotic cells. We estimated that this epigenetic change represents around 90% of the age-dependent DNAm gain genome-wide. Therefore, we propose the "PRC2-AgeIndex," defined as the average DNAm in PRC2 LMRs, as a universal biomarker of cellular aging in somatic cells which can distinguish the effect of different anti-aging interventions.

Abstract Brain disorders are leading causes of disability worldwide. Gene expression studies provide promising opportunities to better understand their etiology. When studying bulk tissue, cellular diversity may cause many genes that are differentially expressed in cases and controls to remain undetected. Furthermore, identifying the specific cell-types from which association signals originate is key to formulating refined hypotheses of disease etiology, designing proper follow-up experiments and, eventually, developing novel clinical interventions. Cell-type effects can be deconvoluted statistically from bulk expression data using cell-type proportions estimated with the help of a reference panel. To create a fine-grained reference panel for the human prefrontal cortex, we analyzed data from the seven largest single nucleus RNA-seq (s n RNA-seq) studies. Seventeen cell-types were robustly detected across all seven studies. To estimate the cell-type proportions, we proposed an empirical Bayes estimator that is suitable for the new panel that involves multiple low abundant cell-types. Furthermore, to avoid the use of a very large reference panel and prevent challenges with public access of nuclei level data, our estimator uses a panel comprising mean expression levels rather than the nuclei level s n RNA-seq data. Evaluations show that our empirical Bayes estimator produces highly accurate and unbiased cell-type proportion estimates. Transcriptome-wide association studies performed with permuted bulk RNA-seq data showed that it is possible to perform TWASs for even the rarest cell-types without an increased risk of false positives. Furthermore, we determined that for optimal statistical power the best approach is to analyze all cell-types in the panel as opposed to grouping or omitting (rare) cell-types.

Abstract Reproducibility is a cornerstone of scientific progress. In epigenome- and transcriptome-wide association studies (E/TWAS) failure to reproduce may be the result of false discoveries. Whereas multiple methods exist to control false discoveries due to sampling error, minimizing false discoveries due to outliers and other data artefacts remains challenging. We propose a robust E/TWAS approach that outperforms alternative methods to improve reproducibility such as split-half replication. Furthermore, robust E/TWAS results in only a minor loss of power if there are no outliers and can in the presence of outliers, likely a more realistic scenario, even be more powerful than regular E/TWAS.

We studied the methylome in three collections of human postmortem brain (N=206) and blood samples (N=1,132) of subjects with major depressive disorder (MDD) and controls. Using an epigenomic deconvolution approach we performed cell-type-specific methylome-wide association studies (MWAS) within sub-populations of neurons/glia and granulocytes/T-cells/B-cells/monocytes for bulk brain and blood data, respectively. Multiple MWAS findings in neurons/glia replicated across brain collections (ORs=509-538, P-values<1x10-5) and were reproducible in an array-based MWAS of sorted neurons/glia from a fourth brain collection (N=58). Pathway analyses implicated p75NTR/VEGF signaling, neurodegeneration, and blood-brain barrier perturbation. Cell-type-specific analysis in blood identified associations in CD14+ monocytes -- a cell type strongly linked to neuroimmune processes and stress. Top results in neurons/glia/bulk and monocytes were enriched for genes supported by GWAS for MDD (ORs=2.02-2.87, P-values=0.003 to <1x10-5), neurodegeneration and other psychiatric disorders. In summary, we identified novel MDD-methylation associations by using epigenomic deconvolution that provided important mechanistic insights for the disease.

Intensive Short-Term Dynamic Psychotherapy (ISTDP) has an increasing amount of evidence regarding its efficacy across various psychiatric conditions and specifically with depression. The aim of this study is to replicate the findings of controlled research by examining the effects of ISTDP in the treatment of depression in a large naturalistic sample, and also to explore the mediating role of unlocking the unconscious in this treatment. Healthcare costs were also explored. Data were collected from a naturalistic study conducted at the Centre for Emotions and Health, Halifax, Nova Scotia, Canada, between 1999 and 2007. A sample of 195 patients' self-reported levels of depression, measured by the depression subscale of the Brief Symptom Inventory (BSI), and interpersonal problems, measured by the Inventory of Interpersonal Problems-32 (IIP-32), were analyzed using mixed-effects models. The analysis revealed a significant and large effect of ISTDP on both depression (within-group Cohen's d = 1.02, 95% CI [0.75, 1.26]) and interpersonal problems (within-group Cohen's d = 1.17, 95% CI [0.89, 1.46]). The process of unlocking the unconscious emerged as a significant mediator of treatment outcomes for both depression (between-group Cohen’s d = 0.60, 95% CI [0.16, 1.07]) and interpersonal problems (between-group Cohen’s d = 0.47, 95% CI [-0.05, 0.95]). Reductions in costs regarding physician (p = 0.07) and hospital costs (p < 0.05) were observed. These findings support the efficacy of ISTDP in treating depression and highlight the importance of unlocking the unconscious among patients with depression.