ABSTRACT Brain metastasis is a major cause of morbidity and mortality in cancer patients. Here we investigated mechanisms allowing small-cell lung cancer (SCLC) cells to grow in the brain. We show that SCLC cells undergo a cell state transition towards neuronal differentiation during tumor progression and metastasis, and that this neuronal mimicry is critical for SCLC growth in the brain. Mechanistically, SCLC cells re-activate astrocytes, which in turn promote SCLC growth by secreting neuronal pro-survival factors such as SERPINE1. We further identify Reelin, a molecule important in brain development, as a factor secreted by SCLC cells to recruit astrocytes to brain metastases in mice. This recruitment of astrocytes by SCLC was recapitulated in assembloids between SCLC aggregates and human cortical spheroids. Thus, SCLC brain metastases grow by co-opting mechanisms involved in reciprocal neuron-astrocyte interactions during development. Targeting such developmental programs activated in this cancer ecosystem may help treat brain metastases.

Metastasis is the main cause of death in cancer patients but remains a poorly understood process. Small cell lung cancer (SCLC) is one of the most lethal and most metastatic types of human cancer. SCLC cells normally express neuroendocrine and neuronal gene programs but accumulating evidence indicates that these cancer cells become relatively more neuronal and less neuroendocrine as they gain the ability to metastasize. Here we show that mouse and human SCLC cells in culture and in vivo can grow cellular protrusions that resemble axons. The formation of these protrusions is controlled by multiple neuronal factors implicated in axonogenesis, axon guidance, and neuroblast migration. Disruption of these axon-like protrusions impairs cell migration in culture and inhibits metastatic ability in vivo. The co-option of developmental neuronal programs is a novel molecular and cellular mechanism that contributes to the high metastatic ability of SCLC.

Summary Neural activity is increasingly recognized as a critical regulator of cancer growth. In the brain, neuronal activity robustly influences glioma growth both through paracrine mechanisms and through electrochemical integration of malignant cells into neural circuitry via neuron-to-glioma synapses, while perisynaptic neurotransmitter signaling drives breast cancer brain metastasis growth. Outside of the CNS, innervation of tumors such as prostate, breast, pancreatic and gastrointestinal cancers by peripheral nerves similarly regulates cancer progression. However, the extent to which the nervous system regulates lung cancer progression, either in the lung or when metastatic to brain, is largely unexplored. Small cell lung cancer (SCLC) is a lethal high-grade neuroendocrine tumor that exhibits a strong propensity to metastasize to the brain. Here we demonstrate that, similar to glioma, metastatic SCLC cells in the brain co-opt neuronal activity-regulated mechanisms to stimulate growth and progression. Optogenetic stimulation of cortical neuronal activity drives proliferation and invasion of SCLC brain metastases. In the brain, SCLC cells exhibit electrical currents and consequent calcium transients in response to neuronal activity, and direct SCLC cell membrane depolarization is sufficient to promote the growth of SCLC tumors. In the lung, vagus nerve transection markedly inhibits primary lung tumor formation, progression and metastasis, highlighting a critical role for innervation in overall SCLC initiation and progression. Taken together, these studies illustrate that neuronal activity plays a crucial role in dictating SCLC pathogenesis in both primary and metastatic sites.