HV
Humsa Venkatesh
Author with expertise in Gliomas
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
9
(78% Open Access)
Cited by:
2,018
h-index:
15
/
i10-index:
16
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Targeting neuronal activity-regulated neuroligin-3 dependency in high-grade glioma

Humsa Venkatesh et al.Sep 1, 2017
High-grade gliomas (HGG) are a devastating group of cancers, and represent the leading cause of brain tumour-related death in both children and adults. Therapies aimed at mechanisms intrinsic to glioma cells have translated to only limited success; effective therapeutic strategies will need also to target elements of the tumour microenvironment that promote glioma progression. Neuronal activity promotes the growth of a range of molecularly and clinically distinct HGG types, including adult and paediatric glioblastoma (GBM), anaplastic oligodendroglioma, and diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). An important mechanism that mediates this neural regulation of brain cancer is activity-dependent cleavage and secretion of the synaptic adhesion molecule neuroligin-3 (NLGN3), which promotes glioma proliferation through the PI3K-mTOR pathway. However, the necessity of NLGN3 for glioma growth, the proteolytic mechanism of NLGN3 secretion, and the further molecular consequences of NLGN3 secretion in glioma cells remain unknown. Here we show that HGG growth depends on microenvironmental NLGN3, identify signalling cascades downstream of NLGN3 binding in glioma, and determine a therapeutically targetable mechanism of secretion. Patient-derived orthotopic xenografts of paediatric GBM, DIPG and adult GBM fail to grow in Nlgn3 knockout mice. NLGN3 stimulates several oncogenic pathways, such as early focal adhesion kinase activation upstream of PI3K-mTOR, and induces transcriptional changes that include upregulation of several synapse-related genes in glioma cells. NLGN3 is cleaved from both neurons and oligodendrocyte precursor cells via the ADAM10 sheddase. ADAM10 inhibitors prevent the release of NLGN3 into the tumour microenvironment and robustly block HGG xenograft growth. This work defines a promising strategy for targeting NLGN3 secretion, which could prove transformative for HGG therapy.
0
Citation402
0
Save
88

Glioblastoma remodeling of neural circuits in the human brain decreases survival

Saritha Krishna et al.Feb 19, 2021
Summary Gliomas synaptically integrate into neural circuits. Prior work has demonstrated bidirectional interactions between neurons and glioma cells, with neuronal activity driving glioma growth and gliomas increasing neuronal excitability. In this study we wanted to know how glioma induced neuronal changes influence neural circuits underlying cognition and whether these interactions influence patient survival. We use intracranial brain recordings during lexical retrieval language tasks in awake humans in addition to site specific tumor tissue biopsies and cell biology experiments. We find that gliomas remodel functional neural circuitry such that task-relevant neural responses activate tumor-infiltrated cortex, beyond cortical excitation normally recruited in the healthy brain. Site-directed biopsies from functionally connected regions within the tumor are enriched for a glioblastoma subpopulation that exhibits a distinct synaptogenic and neuronotrophic phenotype. Tumor cells from functionally connected regions secrete the synaptogenic factor thrombospondin-1, which contributes to the differential neuron-glioma interactions observed in functionally connected tumor regions compared to tumor regions with less functional connectivity. The degree of functional connectivity between glioblastoma and the normal brain negatively impacts both patient survival and language task performance. These data demonstrate that high-grade gliomas functionally remodel neural circuits in the human brain, which both promotes tumor proliferation and impairs cognition.
88
Citation20
0
Save
1

Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity

Kathryn Taylor et al.Nov 4, 2021
The nervous system plays an increasingly appreciated role in the regulation of cancer. In malignant gliomas, neuronal activity drives tumor progression not only through paracrine signaling factors such as neuroligin-3 and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 1–3 , but also through electrophysiologically functional neuron-to-glioma synapses 4–6 . Malignant synapses are mediated by calcium-permeable AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors in both pediatric and adult high-grade gliomas 4, 5 , and consequent depolarization of the glioma cell membrane drives tumor proliferation 4 . The nervous system exhibits plasticity of both synaptic connectivity and synaptic strength, contributing to neural circuit form and functions. In health, one factor that promotes plasticity of synaptic connectivity 7, 8 and strength 9–13 is activity-regulated secretion of the neurotrophin BDNF. Here, we show that malignant synapses exhibit similar plasticity regulated by BDNF-TrkB (tropomyosin receptor kinase B) signaling. Signaling through the receptor TrkB 14 , BDNF promotes AMPA receptor trafficking to the glioma cell membrane, resulting in increased amplitude of glutamate-evoked currents in the malignant cells. This potentiation of malignant synaptic strength shares mechanistic features with the long-term potentiation (LTP) 15–23 that is thought to contribute to memory and learning in the healthy brain 22 24–27 28, 29 . BDNF-TrkB signaling also regulates the number of neuron-to-glioma synapses. Abrogation of activity-regulated BDNF secretion from the brain microenvironment or loss of TrkB in human glioma cells exerts growth inhibitory effects in vivo and in neuron:glioma co-cultures that cannot be explained by classical growth factor signaling alone. Blocking TrkB genetically or pharmacologically abrogates these effects of BDNF on glioma synapses and substantially prolongs survival in xenograft models of pediatric glioblastoma and diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG). Taken together, these findings indicate that BDNF-TrkB signaling promotes malignant synaptic plasticity and augments tumor progression.
1
Citation15
0
Save
0

Glioma synapses recruit mechanisms of adaptive plasticity

Kathryn Taylor et al.Nov 1, 2023
The role of the nervous system in the regulation of cancer is increasingly appreciated. In gliomas, neuronal activity drives tumour progression through paracrine signalling factors such as neuroligin-3 and brain-derived neurotrophic factor1–3 (BDNF), and also through electrophysiologically functional neuron-to-glioma synapses mediated by AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) receptors4,5. The consequent glioma cell membrane depolarization drives tumour proliferation4,6. In the healthy brain, activity-regulated secretion of BDNF promotes adaptive plasticity of synaptic connectivity7,8 and strength9–15. Here we show that malignant synapses exhibit similar plasticity regulated by BDNF. Signalling through the receptor tropomyosin-related kinase B16 (TrkB) to CAMKII, BDNF promotes AMPA receptor trafficking to the glioma cell membrane, resulting in increased amplitude of glutamate-evoked currents in the malignant cells. Linking plasticity of glioma synaptic strength to tumour growth, graded optogenetic control of glioma membrane potential demonstrates that greater depolarizing current amplitude promotes increased glioma proliferation. This potentiation of malignant synaptic strength shares mechanistic features with synaptic plasticity17–22 that contributes to memory and learning in the healthy brain23–26. BDNF–TrkB signalling also regulates the number of neuron-to-glioma synapses. Abrogation of activity-regulated BDNF secretion from the brain microenvironment or loss of glioma TrkB expression robustly inhibits tumour progression. Blocking TrkB genetically or pharmacologically abrogates these effects of BDNF on glioma synapses and substantially prolongs survival in xenograft models of paediatric glioblastoma and diffuse intrinsic pontine glioma. Together, these findings indicate that BDNF–TrkB signalling promotes malignant synaptic plasticity and augments tumour progression.
66

Neuronal-Activity Dependent Mechanisms of Small Cell Lung Cancer Progression

Solomiia Savchuk et al.Jan 20, 2023
Summary Neural activity is increasingly recognized as a critical regulator of cancer growth. In the brain, neuronal activity robustly influences glioma growth both through paracrine mechanisms and through electrochemical integration of malignant cells into neural circuitry via neuron-to-glioma synapses, while perisynaptic neurotransmitter signaling drives breast cancer brain metastasis growth. Outside of the CNS, innervation of tumors such as prostate, breast, pancreatic and gastrointestinal cancers by peripheral nerves similarly regulates cancer progression. However, the extent to which the nervous system regulates lung cancer progression, either in the lung or when metastatic to brain, is largely unexplored. Small cell lung cancer (SCLC) is a lethal high-grade neuroendocrine tumor that exhibits a strong propensity to metastasize to the brain. Here we demonstrate that, similar to glioma, metastatic SCLC cells in the brain co-opt neuronal activity-regulated mechanisms to stimulate growth and progression. Optogenetic stimulation of cortical neuronal activity drives proliferation and invasion of SCLC brain metastases. In the brain, SCLC cells exhibit electrical currents and consequent calcium transients in response to neuronal activity, and direct SCLC cell membrane depolarization is sufficient to promote the growth of SCLC tumors. In the lung, vagus nerve transection markedly inhibits primary lung tumor formation, progression and metastasis, highlighting a critical role for innervation in overall SCLC initiation and progression. Taken together, these studies illustrate that neuronal activity plays a crucial role in dictating SCLC pathogenesis in both primary and metastatic sites.
0

CNSC-64. BEYOND THE LOCAL TUMOR MICROENVIRONMENT: CHARACTERIZING CHANGES TO NEURONAL ACTIVITY INDUCED BY PEDIATRIC HIGH-GRADE GLIOMA

Hannah Farnsworth et al.Nov 1, 2024
Abstract Bidirectional electrochemical signaling between neurons and tumor cells is emerging as a critical regulator of pediatric high-grade glioma (HGG) pathology. Neuron-tumor interactions are known to induce local neuronal hyperactivity. However, recent work tracing the projections of these neuron-tumor networks revealed that HGG neuronal recruitment extends beyond the local tumor microenvironment (TME). These findings suggest that tumor-induced hyperexcitability may spread beyond the local TME and drive brain-wide circuit-level changes. To elucidate how non-tumor innervated brain regions are affected by TME hyperactivity we first characterized neuronal hyperactivity induced by a cortical patient-derived pediatric high-grade cell line in vitro on human iPSC-derived neurons. In vitro calcium imaging experiments demonstrated an increase in the number of calcium fluctuations in glioma co-cultured neurons. In parallel, multi-electrode recordings revealed increased population spiking activity and amplitude in neurons co-cultured with glioma cells. We then xenografted these HGG cells into the prefrontal cortex of mice and performed whole brain-clearing and cFos staining on tumor-bearing vs saline-injected control samples. As cFos is an immediate early gene activated by neuronal activity, we utilized the density of cFos expression as a readout-out of neuronal activation in our atlas-aligned segmented brain section analyses. We expectedly observed increased cFos expression within the ipsilateral primary and secondary motor region, which collectively comprise the local TME. Interestingly, we additionally observed elevated cFos in non-tumor bearing brain regions on both the ipsilateral and contralateral hemispheres, largely in layer 2/3 cortical neurons. These neurons form extensive cortico-cortical projections, and we coincidingly observed increased cFos expression in known cortical projection targets of the prefrontal xenograft location, such as somatosensory, visual, and retrosplenial cortices. Our findings suggest that tumor-induced neuronal hyperactivity extends beyond the local TME in a brain-wide manner and potentially follows established neuronal circuits, rendering these connected regions vulnerable to alterations in neuronal activity.