Abstract A central problem in genomics is understanding the effect of individual DNA variants. Multiplexed Assays of Variant Effect (MAVEs) can help address this challenge by measuring all possible single nucleotide variant effects in a gene or regulatory sequence simultaneously. Here we describe MaveDB v2, which has become the database of record for MAVEs. MaveDB now contains a large fraction of published studies, comprising over two hundred datasets and three million variant effect measurements. We created tools and APIs to streamline data submission and access, transforming MaveDB into a hub for the analysis and dissemination of these impactful datasets.

Quantifying the pathogenicity of protein variants in human disease-related genes would have a profound impact on clinical decisions, yet the overwhelming majority (over 98%) of these variants still have unknown consequences . In principle, computational methods could support the large-scale interpretation of genetic variants. However, prior methods have relied on training machine learning models on available clinical labels. Since these labels are sparse, biased, and of variable quality, the resulting models have been considered insufficiently reliable . By contrast, our approach leverages deep generative models to predict the clinical significance of protein variants without relying on labels. The natural distribution of protein sequences we observe across organisms is the result of billions of evolutionary experiments . By modeling that distribution, we implicitly capture constraints on the protein sequences that maintain fitness. Our model EVE (Evolutionary model of Variant Effect) not only outperforms computational approaches that rely on labelled data, but also performs on par, if not better than, high-throughput assays which are increasingly used as strong evidence for variant classification . After thorough validation on clinical labels, we predict the pathogenicity of 11 million variants across 1,081 disease genes, and assign high-confidence reclassification for 72k Variants of Unknown Significance . Our work suggests that models of evolutionary information can provide a strong source of independent evidence for variant interpretation and that the approach will be widely useful in research and clinical settings.

Predicting the effects of mutations in proteins is critical to many applications, from understanding genetic disease to designing novel proteins that can address our most pressing challenges in climate, agriculture and healthcare. Despite the surge in machine learning-based protein models to tackle these questions, an assessment of their respective benefits is challenging due to the use of distinct, often contrived, experimental datasets, and the variable performance of models across different protein families. Addressing these challenges requires scale. To that end we introduce ProteinGym, a large-scale and holistic set of benchmarks specifically designed for protein fitness prediction and design. It encompasses both a broad collection of over 250 standardized deep mutational scanning assays, spanning millions of mutated sequences, as well as curated clinical datasets providing high-quality expert annotations about mutation effects. We devise a robust evaluation framework that combines metrics for both fitness prediction and design, factors in known limitations of the underlying experimental methods, and covers both zero-shot and supervised settings. We report the performance of a diverse set of over 70 high-performing models from various subfields (eg., alignment-based, inverse folding) into a unified benchmark suite. We open source the corresponding codebase, datasets, MSAs, structures, model predictions and develop a user-friendly website that facilitates data access and analysis.