Abstract It has been suggested that movement planning networks are critical for time perception. The Action Simulation for Auditory Prediction (ASAP) hypothesis proposes that the dorsal auditory stream is involved in predictive beat-based timing through bidirectional interchange between auditory perception and dorsal premotor (dPMC) prediction via parietal regions, as has been supported by brain imaging and transcranial magnetic stimulation (TMS). However, causal impact of dPMC on time perception has not been tested directly. We used a TMS protocol that down-regulates cortical activity, continuous theta burst stimulation (cTBS), to test for causal contributions of left dPMC to time perception. Three experiments measured (1) discrete interval timing perception, and relative beat-based musical timing for (2) tempo perception and (3) phase perception. Perceptual acuity was tested pre- and post-cTBS using a test of sub-second interval discrimination and the Adaptive Beat Alignment Test (A-BAT). We show (N = 30) that cTBS down-regulation of left dPMC interferes with interval timing perception and the ability to detect differences in musical tempo, but not phase. Our data support causal involvement of premotor networks in perceptual timing, supporting a causal role of the left dPMC in accurate interval and musical tempo perception, possibly via dorsal stream interactions with auditory cortex.

How does a train of TMS pulses modify neural activity in humans? Despite adoption of repetitive TMS (rTMS) for the treatment of neuropsychiatric disorders, we still do not understand how rTMS changes the human brain. This limited understanding stems in part from a lack of methods for noninvasively measuring the neural effects of a single TMS train - a fundamental building block of treatment - as well as the cumulative effects of consecutive TMS trains. Gaining this understanding would provide foundational knowledge to guide the next generation of treatments. Here, to overcome this limitation, we developed methods to noninvasively measure causal and acute changes in cortical excitability and evaluated this neural response to single and sequential TMS trains. In 16 healthy adults, standard 10 Hz trains were applied to the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) in a randomized, sham-controlled, event-related design and changes were assessed based on the TMS-evoked potential (TEP), a measure of cortical excitability. We hypothesized that single TMS trains would induce changes in the local TEP amplitude and that those changes would accumulate across sequential trains, but primary analyses did not indicate evidence in support of either of these hypotheses. Exploratory analyses demonstrated non-local neural changes in sensor and source space and local neural changes in phase and source space. Together these results suggest that single and sequential TMS trains may not be sufficient to modulate local cortical excitability indexed by typical TEP amplitude metrics but may cause neural changes that can be detected outside the stimulation area or using phase or source space metrics. This work should be contextualized as methods development for the monitoring of transient noninvasive neural changes during rTMS and contributes to a growing understanding of the neural effects of rTMS.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) to the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) is an effective treatment for depression, but the neural effects after TMS remains unclear. TMS paired with electroencephalography (TMS-EEG) can causally probe these neural effects. Nonetheless, variability in single pulse TMS-evoked potentials (TEPs) across dlPFC subregions, and potential artifact induced by muscle activation, necessitate detailed mapping for accurate treatment monitoring. To characterize early TEPs anatomically and temporally (20-50 ms) close to the TMS pulse (EL-TEPs), as well as associated muscle artifacts (<20 ms), across the dlPFC. We hypothesized that TMS location and angle influence EL-TEPs, and specifically that conditions with larger muscle artifact may exhibit lower observed EL-TEPs due to over-rejection during preprocessing. Additionally, we sought to determine an optimal group-level TMS target and angle, while investigating the potential benefits of a personalized approach. In 16 healthy participants, we applied single-pulse TMS to six targets within the dlPFC at two coil angles and measured EEG responses. Stimulation location significantly influenced observed EL-TEPs, with posterior and medial targets yielding larger EL-TEPs. Regions with high EL-TEP amplitude had less muscle artifact, and vice versa. The best group-level target yielded 102% larger EL-TEP responses compared to other dlPFC targets. Optimal dlPFC target differed across subjects, suggesting that a personalized targeting approach might boost the EL-TEP by an additional 36%. EL-TEPs can be probed without significant muscle-related confounds in posterior-medial regions of the dlPFC. The identification of an optimal group-level target and the potential for further refinement through personalized targeting hold significant implications for optimizing depression treatment protocols.

Abstract Background The sensory experience of transcranial magnetic stimulation (TMS) evokes cortical responses measured in EEG that confound interpretation of TMS-evoked potentials (TEPs). Methods for sensory masking have been proposed to minimize sensory contributions to the TEP, but the most effective combination for suprathreshold TMS to dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) is unknown. Objective We applied sensory suppression techniques and quantified electrophysiology and perception from suprathreshold dlPFC TMS to identify the best combination to minimize the sensory TEP. Methods In 21 healthy adults, we applied single pulse TMS at 120% resting motor threshold (rMT) to the left dlPFC and compared EEG vertex N100-P200 and perception. Conditions included three protocols: No masking (no auditory masking, no foam, jittered inter-stimulus interval (ISI)), Standard masking (auditory noise, foam, jittered ISI), and our ATTENUATE protocol (auditory noise, foam, over-the-ear protection, unjittered ISI). Results ATTENUATE reduced vertex N100-P200 by 56%, “click” loudness perception by 50%, and scalp sensation by 36%. We show that sensory prediction, induced with predictable ISI, has a suppressive effect on vertex N100-P200, and that combining standard suppression protocols with sensory prediction provides the best N100-P200 suppression. ATTENUATE was more effective than Standard masking , which only reduced vertex N100-P200 by 22%, loudness by 27%, and scalp sensation by 24%. Conclusions We introduce a sensory suppression protocol superior to Standard masking and demonstrate that using an unjittered ISI can contribute to minimizing sensory confounds. ATTENUATE provides superior sensory suppression to increase TEP signal-to-noise and contributes to a growing understanding of TMS-EEG sensory neuroscience. Highlights ATTENUATE is a novel sensory suppression protocol for suprathreshold dlPFC TMS ATTENUATE is superior to standard masking for minimizing sensory confounds ATTENUATE reduced vertex N100-P200 by 56% with no effect on the early TEP ATTENUATE reduced “click” loudness rating by 50% and scalp sensation by 36% Individual modifications are not sufficient to reduce vertex N100-P200 or perception

Abstract Rhythm perception depends on the ability to predict the onset of rhythmic events. Previous studies indicate beta band modulation is involved in predicting the onset of auditory rhythmic events (Snyder & Large, 2005; Fujioka et al., 2009, 2012). We sought to determine if similar processes are recruited for prediction of visual rhythms by investigating whether beta band activity plays a role in a modality dependent manner for rhythm perception. We looked at source-level EEG time-frequency neural correlates of prediction using an omission paradigm with auditory and visual rhythms. By using omissions, we can separate out predictive timing activity from stimulus driven activity. We hypothesized that there would be modality specific markers of rhythm prediction in induced beta band oscillatory activity, characterized primarily by activation in the motor system specific to auditory rhythm processing. Our findings suggest the existence of overlapping networks of predictive beta activity based on common activation in the parietal and right frontal regions, auditory specific predictive beta in bilateral sensorimotor regions, and visually specific predictive beta in midline central, and bilateral temporal/parietal regions. We also found evidence for evoked predictive beta activity in the left sensorimotor region specific to auditory rhythms. These findings implicate modality dependent networks for auditory and visual rhythm perception. The results further suggest that auditory rhythm perception may have left hemispheric specific mechanisms.

ABSTRACT Objective We currently lack a robust noninvasive method to measure prefrontal excitability in humans. Concurrent TMS and EEG in the prefrontal cortex is usually confounded by artifacts. Here we asked if real-time optimization could reduce artifacts and enhance a TMS-EEG measure of left prefrontal excitability. Methods This closed-loop optimization procedure adjusts left dlPFC TMS coil location, angle, and intensity in real-time based on the EEG response to TMS. Our outcome measure was the left prefrontal early (20-60 ms) and local TMS-evoked potential (EL-TEP). Results In 18 healthy participants, this optimization of coil angle and brain target significantly reduced artifacts by 63% and, when combined with an increase in intensity, increased EL-TEP magnitude by 75% compared to a non-optimized approach. Conclusions Real-time optimization of TMS parameters during dlPFC stimulation can enhance the EL-TEP. Significance Enhancing our ability to measure prefrontal excitability is important for monitoring pathological states and treatment response. Highlights We developed a real-time closed-loop optimization procedure to obtain high amplitude early local TEPs (EL-TEPs) from dlPFC TMS. Sequential optimization of coil angle and brain target reduced artifacts by 63%. Sequential optimization of coil angle, brain target, and intensity increased EL-TEP amplitude by 75%.

We currently lack a robust and reliable method to probe cortical excitability noninvasively from the human dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC), a region heavily implicated in psychiatric disorders. We recently found that the strength of early and local dlPFC single pulse transcranial magnetic stimulation (TMS)-evoked potentials (EL-TEPs) varied widely depending on the anatomical subregion probed, with more medial regions eliciting stronger responses than anterolateral sites. Despite these differences in amplitude of response, the reliability at each target is not known.To evaluate the reliability of EL-TEPs across the dlPFC.In 15 healthy subjects, we quantified within-session reliability of dlPFC EL-TEPs after single pulse TMS to six dlPFC subregions. We evaluated the concordance correlation coefficient (CCC) across targets and analytical parameters including time window, quantification method, region of interest, sensor-vs. source-space, and number of trials.At least one target in the anterior and posterior dlPFC produced reliable EL-TEPs (CCC>0.7). The medial target was most reliable (CCC = 0.78) and the most anterior target was least reliable (CCC = 0.24). ROI size and type (sensor vs. source space) did not affect reliability. Longer (20-60 ms, CCC = 0.62) and later (30-60 ms, CCC = 0.61) time windows resulted in higher reliability compared to earlier and shorter (20-40 ms, CCC 0.43; 20-50 ms, CCC = 0.55) time windows. Peak-to-peak quantification resulted in higher reliability than the mean of the absolute amplitude. Reliable EL-TEPs (CCC up to 0.86) were observed using only 25 TMS trials for a medial dlPFC target.Medial TMS location, wider time window (20-60ms), and peak-to-peak quantification improved reliability. Highly reliable EL-TEPs can be extracted from dlPFC after only a small number of trials.Medial dlPFC target improved EL-TEP reliability compared to anterior targets.After optimizing analytical parameters, at least one anterior and one posterior target was reliable (CCC>0.7).Longer (20-60 ms) and later (30-60 ms) time windows were more reliable than earlier and shorter (20-40 ms or 20-50 ms) latencies.Peak-to-peak quantification resulted in higher reliability compared to the mean of the absolute amplitude.As low as 25 trials can yield reliable EL-TEPs from the dlPFC.

Summary Previous work assessing the effect of additive noise on the postural control system has found a positive effect of white noise on postural dynamics. This study covers two separate experiments that were run sequentially to better understand how the structure of the additive noise signal affects postural dynamics, while also furthering our knowledge of how the intensity of auditory stimulation of noise may elicit this phenomenon. Across the two experiments, we introduced three auditory noise stimulations of varying structure (white, pink, and brown noise). Experiment 1 presented the stimuli at 35 dB while Experiment 2 was presented at 75 dB. Our findings demonstrate a decrease in variability of the postural control system regardless of the structure of the noise signal presented, but only for high intensity auditory stimulation.

Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to the dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC) is an effective treatment for depression, but the neural response to rTMS remains unclear. TMS with electroencephalography (TMS-EEG) can probe these neural effects, but variation in TMS-evoked potentials (TEPs) across the dlPFC are not well characterized and often obscured by muscle artifact. Mapping TEPs and artifacts across dlPFC targets is needed to identify high fidelity subregions that can be used for rTMS treatment monitoring.To characterize 'early TEPs' anatomically and temporally close (20-50 ms) to the TMS pulse and associated muscle artifacts (<20 ms) across the dlPFC. We hypothesized that TMS location and angle would affect these early TEPs and that TEP size would be inversely related to muscle artifact. We sought to identify an optimal TMS target / angle for the group and asked if individualization would be beneficial.In 16 healthy participants, we applied single-pulse TMS to six targets within the dlPFC at two coil angles and measured EEG responses.Early TEPs were sensitive to stimulation location, with posterior and medial targets yielding larger early TEPs. Regions with high early TEP amplitude had less muscle artifact, and vice versa. The best group-level target yielded 102% larger TEP responses compared to other standard targets. Optimal TMS target differed across subjects, suggesting that a personalized targeting approach could boost the early TEP by additional 36%.The early TEPs can be probed without significant muscle-related confounds in posterior-medial regions of the dlPFC. A personalized targeting approach may further enhance the signal quality of the early TEP.Early TEPs varied significantly across the dlPFC as a function of TMS target.TMS targets with less muscle artifact had significantly larger early TEPs.Selection of a postero-medial target increased early TEPs by 102% compared to anterior targets.Retrospective target and angle optimization increased early TEPs by an additional 36%.

ABSTRACT Theta burst stimulation (TBS) is a form of repetitive transcranial magnetic stimulation designed to induce changes of cortical excitability that outlast the period of TBS application. In this study, we explored the effects of continuous TBS (cTBS) and intermittent TBS (iTBS) versus sham TBS stimulation, applied to the primary motor cortex, on modulation of resting state electroencephalography (rsEEG) power. We first conducted hypothesis-driven region-of-interest (ROI) analyses examining changes in alpha (8-12 Hz) and beta (13-21 Hz) bands over the left and right motor cortex. Additionally, we performed data-driven whole-brain analyses across a wide range of frequencies (1-50 Hz) and all electrodes. Finally, we assessed the reliability of TBS effects across two sessions approximately 1 month apart. None of the protocols produced significant group-level effects in the ROI. Whole-brain analysis revealed that cTBS significantly enhanced relative power between 19-43 Hz over multiple sites in both hemispheres. However, these results were not reliable across visits. There were no significant differences between EEG modulation by active and sham TBS protocols. Between-visit reliability of TBS-induced neuromodulatory effects was generally low-to-moderate. We discuss confounding factors and potential approaches for improving the reliability of TBS-induced rsEEG modulation.