Abstract In positron emission tomography (PET) imaging, binding is typically estimated by fitting pharmacokinetic models to the series of measurements of radioactivity in the target tissue following intravenous injection of a radioligand. However, there are multiple different models to choose from and numerous analytical decisions which must be made when modelling PET data. Therefore, full communication of all the steps involved is often not feasible within the confines of a scientific publication. As such, there is a need to improve analytical transparency. Kinfitr , written in the open-source programming language R, is a tool developed for flexible and reproducible kinetic modelling of PET data, i.e. performing all steps using code which can be publicly shared in analysis notebooks. In this study, we compared outcomes obtained using kinfitr with those obtained using PMOD: a widely-used commercial tool. Using previously-collected test-retest data obtained with four different radioligands, a total of six different kinetic models were fitted to time-activity curves derived from different brain regions. We observed high agreement between the two kinetic modelling tools both for binding estimates and for microparameters. Likewise, no substantial differences were observed in the test-retest reliability estimates between the two tools. In summary, we showed excellent agreement between the open source R package kinfitr , and the widely-used commercial application PMOD. We therefore conclude that kinfitr is a valid and reliable tool for kinetic modelling of PET data.

Abstract Objective A putative relationship between markers for the serotonin system and the personality scale self-transcendence (ST) and its subscale spiritual acceptance (SA) has been demonstrated in a previous PET study of 5-HT 1A receptor binding in healthy control subjects. The results could however not be replicated in a subsequent PET study at an independent centre. In this study, we performed a replication of our original study in a larger sample using Bayesian hypothesis testing to evaluate relative evidence both for and against this hypothesis. Methods Regional 5-HT 1A receptor binding potential (BP ND ) was examined in 50 healthy male subjects using PET with the radioligand [ 11 C]WAY100635. 5-HT 1A availability was calculated using the simplified reference tissue model (SRTM) yielding regional BP ND . ST and SA were measured using the Temperament and Character Inventory (TCI) questionnaire. Correlations between ST/SA scores and 5-HT 1A BP ND in frontal cortex, hippocampus and raphe nuclei were examined by calculation of default correlation Bayes factors (BFs) and replication BFs. Results There were no significant correlations between 5-HT 1A receptor binding and ST/SA scores. Rather, five of six replication BFs provided moderate to strong evidence for no association between 5-HT 1A availability and ST/SA, while the remaining BF provided only weak evidence. Conclusion We could not replicate our previous findings of an association between 5-HT 1A availability and the personality trait ST/SA. Rather, the Bayesian analysis provided evidence for a lack of correlation. Further research should focus on whether other components of the serotonin system may be related to ST or SA. This study also illustrates how Bayesian hypothesis testing allows for greater flexibility and more informative conclusions than traditional p-values, suggesting that this approach may be advantageous for analysis of molecular imaging data.

Abstract Importance Between-subject variability in brain structure is determined by gene-environment interactions, possibly reflecting differential sensitivity to environmental and genetic perturbations. Magnetic resonance imaging (MRI) studies have revealed thinner cortices and smaller subcortical volumes in patients. However, such group-level comparisons may mask considerable within-group heterogeneity, which has largely remained unnoticed in the literature Objective To compare brain structural variability between individuals with SZ and healthy controls (HC) and to test if respective variability reflects the polygenic risk for SZ (PRS) in HC. Design, Setting, and Participants We compared MRI derived cortical thickness and subcortical volumes between 2,010 healthy controls and 1,151 patients with SZ across 16 cohorts. Secondly, we tested for associations between PRS and MRI features in 12,490 participants from UK Biobank. Main Outcomes and Measures We modeled mean and dispersion effects of SZ and PRS using double generalized linear models. We performed vertex-wise analyses for thickness, and region-of-interest analysis for cortical, subcortical and hippocampal subfield volumes. Follow-up analyses included within-sample analysis, controlling for intracranial volume and population covariates, test of robustness of PRS threshold, and outlier removal. Results Compared to controls, patients with SZ showed higher heterogeneity in cortical thickness, cortical and ventricle volumes, and hippocampal subfields. Higher PRS was associated with thinner frontal and temporal cortices, as well as smaller left CA2/3, but was not significantly associated with dispersion. Conclusion and relevance SZ is associated with substantial brain structural heterogeneity beyond the mean differences. These findings possibly reflect higher differential sensitivity to environmental and genetic perturbations in patients, supporting the heterogeneous nature of SZ. Higher PRS for SZ was associated with thinner fronto-temporal cortices and smaller subcortical volumes, but there were no significant associations with the heterogeneity in these measures, i.e. the variability among individuals with high PRS were comparable to the variability among individuals with low PRS. This suggests that brain variability in SZ results from interactions between environmental and genetic factors that are not captured by the PGR. Factors contributing to heterogeneity in fronto-temporal cortices and hippocampus are thus key to further our understanding of how genetic and environmental factors shape brain biology in SZ. Key Points Question: Is schizophrenia and its polygenic risk associated with brain structural heterogeneity in addition to mean changes? Findings: In a sample of 1151 patients and 2010 controls, schizophrenia was associated with increased heterogeneity in fronto-temporal thickness, cortical, ventricle, and hippocampal volumes, besides robust reductions in mean estimates. In an independent sample of 12,490 controls, polygenic risk for schizophrenia was associated with thinner fronto-temporal cortices and smaller CA2/3 of the left hippocampus, but not with heterogeneity. Meaning: Schizophrenia is associated with increased inter-individual differences in brainstructure, possibly reflecting clinical heterogeneity, gene-environment interactions, or secondary disease factors.

Abstract Purpose To investigate the effects of ageing, sex and body mass index (BMI) on translocator protein (TSPO) availability in healthy subjects using positron emission tomography (PET) and the radioligand [ 11 C]PBR28. Methods [ 11 C]PBR28 data from 140 healthy volunteers (72 males and 68 females; n=78 with HAB and n=62 MAB genotype; age range 19-80 years; BMI range 17.6 - 36.9) were acquired with High Resolution Research Tomograph at three centres: Karolinska Institutet (n=53), Turku PET centre (n=62) and Yale University PET Center (n=25). The total volume of distribution (V T ) was estimated in global grey matter, frontal, temporal, occipital and parietal cortices, hippocampus and thalamus using multilinear analysis 1. The effects of age, BMI and sex on TSPO availability were investigated using linear mixed effects model, with TSPO genotype and PET centre specified as random intercepts. Results There were significant positive correlations between age and V T in the frontal and temporal cortex. BMI showed a significant negative correlation with V T in all regions. Additionally, significant differences between males and females were observed in all regions, with females showing higher V T . A subgroup analysis revealed a positive correlation between V T and age in all regions in male subjects, whereas age showed no effect on TSPO levels in female subjects. Conclusion These findings provide evidence that individual biological properties may contribute significantly to the high variation shown in TSPO binding estimates, and suggest that age, BMI and sex can be confounding factors in clinical studies.

Abstract Age has a major effect on brain volume. However, the normative studies available are constrained by small sample sizes, restricted age coverage and significant methodological variability. These limitations introduce inconsistencies and may obscure or distort the lifespan trajectories of brain morphometry. In response, we capitalised on the resources of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium to examine the age-related morphometric trajectories of the ventricles, the basal ganglia (caudate, putamen, pallidum, and nucleus accumbens), the thalamus, hippocampus and amygdala using magnetic resonance imaging data obtained from 18,605 individuals aged 3-90 years. All subcortical structure volumes were at their maximum early in life; the volume of the basal ganglia showed a gradual monotonic decline thereafter while the volumes of the thalamus, amygdala and the hippocampus remained largely stable (with some degree of decline in thalamus) until the sixth decade of life followed by a steep decline thereafter. The lateral ventricles showed a trajectory of continuous enlargement throughout the lifespan. Significant age-related increase in inter-individual variability was found for the hippocampus and amygdala and the lateral ventricles. These results were robust to potential confounders and could be used to derive risk predictions for the early identification of diverse clinical phenotypes.

Background: Schizophrenia (SZ) and bipolar disorders (BD) share substantial neurodevelopmental components affecting brain maturation and architecture. This necessitates a dynamic lifespan perspective in which brain aberrations are inferred from deviations from expected lifespan trajectories. We applied machine learning to diffusion tensor imaging (DTI) indices of white matter structure and organization to estimate and compare brain age between patients with SZ, BD, and healthy controls across 10 cohorts. Methods: We trained six cross-validated models using different combinations of DTI data from 927 healthy controls (HC, 18-94 years), and applied the models to the test sets including 648 SZ (18-66 years) patients, 185 BD patients (18-64 years), and 990 HC (17-68 years), estimating brain age for each participant. Group differences were assessed using linear models, accounting for age, sex, and scanner. A meta-analytic framework was applied to assess the heterogeneity and generalizability of the results. Results: 10-fold cross-validation revealed high accuracy for all models. Compared to controls, the model including all feature sets significantly over-estimated the age of patients with SZ (d=-.29) and BD (d=.18), with similar effects for the other models. The meta-analysis converged on the same findings. Fractional anisotropy (FA) based models showed larger group differences than the models based on other DTI-derived metrics. Conclusions: Brain age prediction based on DTI provides informative and robust proxies for brain white matter integrity. Our results further suggest that white matter aberrations in SZ and BD primarily consist of anatomically distributed deviations from expected lifespan trajectories that generalize across cohorts and scanners.### Competing Interest StatementHugdahl owns shares in NordicNeuroLab, Inc, which produced add-on hardware for acquisition of data at the Bergen site.

As very large studies of complex neuroimaging phenotypes become more common, human quality assessment of MRI-derived data remains one of the last major bottlenecks. Few attempts have so far been made to address this issue with machine learning. In this work, we optimize predictive models of quality for meshes representing deep brain structure shapes. We use standard vertex-wise and global shape features computed homologously across 19 cohorts and over 7500 human-rated subjects, training kernelized Support Vector Machine and Gradient Boosted Decision Trees classifiers to detect meshes of failing quality. Our models generalize across datasets and diseases, reducing human workload by 30-70%, or equivalently hundreds of human rater hours for datasets of comparable size, with recall rates approaching inter-rater reliability.

Brainstem regions support critical bodily functions, yet their genetic architectures and involvement in brain disorders remain understudied. Here, we examined volumes of brainstem structures using magnetic resonance imaging in 43,353 individuals. In 27,034 genotyped healthy participants, we identified 16 genetic loci associated with whole brainstem volume and 10, 23, 3, and 9 loci associated with volumes of the midbrain, pons, superior cerebellar peduncle, and medulla oblongata, respectively. These loci were mapped to 305 genes, including genes linked to brainstem development and common brain disorders. We detected genetic overlap between the brainstem volumes and eight psychiatric and neurological disorders. Using imaging data from 16,319 additional individuals, we observed differential volume alterations in schizophrenia, bipolar disorder, multiple sclerosis, mild cognitive impairment, dementia, and Parkinson's disease. Together, our results provide new insights into the genetic underpinnings of brainstem structures and support their involvement in common brain disorders.

Background: The positron emission tomography radioligand (R)-[11C]PK11195 can be used to quantify the expression of translocator protein (TSPO), which is considered a marker for activation of glial cells. TSPO is expressed throughout the brain, and for this reason no true reference region exists. When a radioligand does not have a reference region, an arterial input function (AIF) is usually required in order to quantify binding. However, obtaining an AIF can be difficult as well as uncomfortable for participants. Alternative methods have therefore been proposed with the aim of estimating (R)-[11C]PK11195 binding without arterial measurements, such as standardized uptake values (SUVs), supervised-cluster analysis (SVCA), or the use of a pseudo-reference region. The objective of this study was to evaluate the test-retest reliability and convergent validity of these techniques. Methods: Data from a previously published (R)-[11C]PK11195 test-retest study in six healthy male subjects were reanalysed. Non-displaceable binding potential (BPND) was calculated for a set of cortical and subcortical brain regions using the simplified reference tissue model, with either cerebellum as reference region or a reference input derived using SVCA. SUVs were estimated for the time interval of 40-60 minutes. For comparison, total distribution volume (VT), specific distribution volume (VS) and BPND were estimated from the two-tissue-compartment model (2TCM) using AIF. Test-retest reliability was then assessed for all outcome measures. Convergent validity was examined by correlating all measures derived without an AIF to those derived using 2TCM. Results: Test-retest reliability for BPND estimates were poor (80% of all regional ICCs<0.5). SUVs showed, on average, moderate reliability. BPND estimates derived without an AIF were not correlated with VT, VS or BPND from the 2TCM (all R2<12%). SUVs were not correlated with any other outcome (all R2<9%). Discussion: BPND estimated using cerebellum or SVCA as reference input showed poor reliability and little to no convergent validity with outcomes derived using an AIF. SUVs showed moderate reliability but no convergent validity with any other outcome. Caution is warranted for interpreting patient-control comparisons employing (R)-[11C]PK11195 outcome measures obtained without an AIF.

The dopamine D1 receptor (D1R) is thought to play a role in psychosis and schizophrenia, however the exact nature of this involvement is not clear. Positron emission tomography studies comparing D1R between patients and control subjects have produced inconsistent results. An important confounding factor in most clinical studies is previous exposure to antipsychotic treatment, which is thought to influence the density of D1R. To circumvent some of the limitations of clinical studies, an alternative approach for studying the relationship between D1R and psychosis is to examine individuals at increased risk for psychotic disorders, or variation in subclinical psychotic symptoms such as delusional ideation within the general population, referred to as psychosis proneness traits. In this study, we investigated whether D1R availability is associated with delusional ideation in healthy controls using data from 76 individuals measured with PET using [11C]SCH23390 and 217 individuals who completed delusional ideation questionnaires, belonging to three different study cohorts. We first performed exploratory, hypothesis-generating, analyses by creating and evaluating a new measure of delusional ideation (n=132 and n=27), which was then found to show a negative association with D1R availability (n=24). Next, we performed confirmatory analyses using Bayesian statistical modelling, in which we first attempted to replicate this result (n=20), and then evaluated the association of Peters Delusion Inventory scores with D1R availability in two independent cohorts (n=41 and 20). Collectively, we found strong evidence that there is little to no linear association between delusional ideation and D1R availability in healthy controls. If differences in D1R can be confirmed in drug-naive schizophrenia patients compared to controls, further studies are needed to ascertain whether these changes occur at the onset of psychotic symptoms or if they are associated with specific behavioural or genetic aspects of psychosis proneness other than delusional ideation.