Common risk factors for psychiatric and other brain disorders are likely to converge on biological pathways influencing the development and maintenance of brain structure and function across life. Using structural MRI data from 45,615 individuals aged 3-96 years, we demonstrate distinct patterns of apparent brain aging in several brain disorders and reveal genetic pleiotropy between apparent brain aging in healthy individuals and common brain disorders.

Abstract Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets ( N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders. Significance Statement Left-right asymmetry is a key feature of the human brain's structure and function. It remains unclear which cortical regions are asymmetrical on average in the population, and how biological factors such as age, sex and genetic variation affect these asymmetries. Here we describe by far the largest ever study of cerebral cortical brain asymmetry, based on data from 17,141 participants. We found a global anterior-posterior 'torque' pattern in cortical thickness, together with various regional asymmetries at the population level, which have not been previously described, as well as effects of age, sex, and heritability estimates. From these data, we have created an on-line resource that will serve future studies of human brain anatomy in health and disease.

Abstract Age has a major effect on brain volume. However, the normative studies available are constrained by small sample sizes, restricted age coverage and significant methodological variability. These limitations introduce inconsistencies and may obscure or distort the lifespan trajectories of brain morphometry. In response, we capitalised on the resources of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium to examine the age-related morphometric trajectories of the ventricles, the basal ganglia (caudate, putamen, pallidum, and nucleus accumbens), the thalamus, hippocampus and amygdala using magnetic resonance imaging data obtained from 18,605 individuals aged 3-90 years. All subcortical structure volumes were at their maximum early in life; the volume of the basal ganglia showed a gradual monotonic decline thereafter while the volumes of the thalamus, amygdala and the hippocampus remained largely stable (with some degree of decline in thalamus) until the sixth decade of life followed by a steep decline thereafter. The lateral ventricles showed a trajectory of continuous enlargement throughout the lifespan. Significant age-related increase in inter-individual variability was found for the hippocampus and amygdala and the lateral ventricles. These results were robust to potential confounders and could be used to derive risk predictions for the early identification of diverse clinical phenotypes.

Abstract In positron emission tomography (PET) imaging, binding is typically estimated by fitting pharmacokinetic models to the series of measurements of radioactivity in the target tissue following intravenous injection of a radioligand. However, there are multiple different models to choose from and numerous analytical decisions which must be made when modelling PET data. Therefore, full communication of all the steps involved is often not feasible within the confines of a scientific publication. As such, there is a need to improve analytical transparency. Kinfitr , written in the open-source programming language R, is a tool developed for flexible and reproducible kinetic modelling of PET data, i.e. performing all steps using code which can be publicly shared in analysis notebooks. In this study, we compared outcomes obtained using kinfitr with those obtained using PMOD: a widely-used commercial tool. Using previously-collected test-retest data obtained with four different radioligands, a total of six different kinetic models were fitted to time-activity curves derived from different brain regions. We observed high agreement between the two kinetic modelling tools both for binding estimates and for microparameters. Likewise, no substantial differences were observed in the test-retest reliability estimates between the two tools. In summary, we showed excellent agreement between the open source R package kinfitr , and the widely-used commercial application PMOD. We therefore conclude that kinfitr is a valid and reliable tool for kinetic modelling of PET data.

Abstract As very large studies of complex neuroimaging phenotypes become more common, human quality assessment of MRI-derived data remains one of the last major bottlenecks. Few attempts have so far been made to address this issue with machine learning. In this work, we optimize predictive models of quality for meshes representing deep brain structure shapes. We use standard vertex-wise and global shape features computed homologously across 19 cohorts and over 7500 human-rated subjects, training kernelized Support Vector Machine and Gradient Boosted Decision Trees classifiers to detect meshes of failing quality. Our models generalize across datasets and diseases, reducing human workload by 30-70%, or equivalently hundreds of human rater hours for datasets of comparable size, with recall rates approaching inter-rater reliability.

Abstract Objective A putative relationship between markers for the serotonin system and the personality scale self-transcendence (ST) and its subscale spiritual acceptance (SA) has been demonstrated in a previous PET study of 5-HT 1A receptor binding in healthy control subjects. The results could however not be replicated in a subsequent PET study at an independent centre. In this study, we performed a replication of our original study in a larger sample using Bayesian hypothesis testing to evaluate relative evidence both for and against this hypothesis. Methods Regional 5-HT 1A receptor binding potential (BP ND ) was examined in 50 healthy male subjects using PET with the radioligand [ 11 C]WAY100635. 5-HT 1A availability was calculated using the simplified reference tissue model (SRTM) yielding regional BP ND . ST and SA were measured using the Temperament and Character Inventory (TCI) questionnaire. Correlations between ST/SA scores and 5-HT 1A BP ND in frontal cortex, hippocampus and raphe nuclei were examined by calculation of default correlation Bayes factors (BFs) and replication BFs. Results There were no significant correlations between 5-HT 1A receptor binding and ST/SA scores. Rather, five of six replication BFs provided moderate to strong evidence for no association between 5-HT 1A availability and ST/SA, while the remaining BF provided only weak evidence. Conclusion We could not replicate our previous findings of an association between 5-HT 1A availability and the personality trait ST/SA. Rather, the Bayesian analysis provided evidence for a lack of correlation. Further research should focus on whether other components of the serotonin system may be related to ST or SA. This study also illustrates how Bayesian hypothesis testing allows for greater flexibility and more informative conclusions than traditional p-values, suggesting that this approach may be advantageous for analysis of molecular imaging data.

Abstract Importance Between-subject variability in brain structure is determined by gene-environment interactions, possibly reflecting differential sensitivity to environmental and genetic perturbations. Magnetic resonance imaging (MRI) studies have revealed thinner cortices and smaller subcortical volumes in patients. However, such group-level comparisons may mask considerable within-group heterogeneity, which has largely remained unnoticed in the literature Objective To compare brain structural variability between individuals with SZ and healthy controls (HC) and to test if respective variability reflects the polygenic risk for SZ (PRS) in HC. Design, Setting, and Participants We compared MRI derived cortical thickness and subcortical volumes between 2,010 healthy controls and 1,151 patients with SZ across 16 cohorts. Secondly, we tested for associations between PRS and MRI features in 12,490 participants from UK Biobank. Main Outcomes and Measures We modeled mean and dispersion effects of SZ and PRS using double generalized linear models. We performed vertex-wise analyses for thickness, and region-of-interest analysis for cortical, subcortical and hippocampal subfield volumes. Follow-up analyses included within-sample analysis, controlling for intracranial volume and population covariates, test of robustness of PRS threshold, and outlier removal. Results Compared to controls, patients with SZ showed higher heterogeneity in cortical thickness, cortical and ventricle volumes, and hippocampal subfields. Higher PRS was associated with thinner frontal and temporal cortices, as well as smaller left CA2/3, but was not significantly associated with dispersion. Conclusion and relevance SZ is associated with substantial brain structural heterogeneity beyond the mean differences. These findings possibly reflect higher differential sensitivity to environmental and genetic perturbations in patients, supporting the heterogeneous nature of SZ. Higher PRS for SZ was associated with thinner fronto-temporal cortices and smaller subcortical volumes, but there were no significant associations with the heterogeneity in these measures, i.e. the variability among individuals with high PRS were comparable to the variability among individuals with low PRS. This suggests that brain variability in SZ results from interactions between environmental and genetic factors that are not captured by the PGR. Factors contributing to heterogeneity in fronto-temporal cortices and hippocampus are thus key to further our understanding of how genetic and environmental factors shape brain biology in SZ. Key Points Question: Is schizophrenia and its polygenic risk associated with brain structural heterogeneity in addition to mean changes? Findings: In a sample of 1151 patients and 2010 controls, schizophrenia was associated with increased heterogeneity in fronto-temporal thickness, cortical, ventricle, and hippocampal volumes, besides robust reductions in mean estimates. In an independent sample of 12,490 controls, polygenic risk for schizophrenia was associated with thinner fronto-temporal cortices and smaller CA2/3 of the left hippocampus, but not with heterogeneity. Meaning: Schizophrenia is associated with increased inter-individual differences in brainstructure, possibly reflecting clinical heterogeneity, gene-environment interactions, or secondary disease factors.

Abstract Purpose To investigate the effects of ageing, sex and body mass index (BMI) on translocator protein (TSPO) availability in healthy subjects using positron emission tomography (PET) and the radioligand [ 11 C]PBR28. Methods [ 11 C]PBR28 data from 140 healthy volunteers (72 males and 68 females; n=78 with HAB and n=62 MAB genotype; age range 19-80 years; BMI range 17.6 - 36.9) were acquired with High Resolution Research Tomograph at three centres: Karolinska Institutet (n=53), Turku PET centre (n=62) and Yale University PET Center (n=25). The total volume of distribution (V T ) was estimated in global grey matter, frontal, temporal, occipital and parietal cortices, hippocampus and thalamus using multilinear analysis 1. The effects of age, BMI and sex on TSPO availability were investigated using linear mixed effects model, with TSPO genotype and PET centre specified as random intercepts. Results There were significant positive correlations between age and V T in the frontal and temporal cortex. BMI showed a significant negative correlation with V T in all regions. Additionally, significant differences between males and females were observed in all regions, with females showing higher V T . A subgroup analysis revealed a positive correlation between V T and age in all regions in male subjects, whereas age showed no effect on TSPO levels in female subjects. Conclusion These findings provide evidence that individual biological properties may contribute significantly to the high variation shown in TSPO binding estimates, and suggest that age, BMI and sex can be confounding factors in clinical studies.

There is growing evidence suggesting that immunological mechanisms play a significant role in the development of psychiatric symptoms in certain patient subgroups. However, the relationship between clinical red flags for suspected autoimmune psychiatric disease and signs of central nervous system (CNS) pathology (e.g., routine cerebrospinal fluid (CSF) alterations, CNS damage markers, neurophysiological or neuroimaging findings) has received limited attention. Here, we aimed to describe the prevalence and distribution of potential CNS pathologies in psychiatric patients in relation to clinical red flags for autoimmune psychiatric disease and psychiatric symptoms. CSF routine findings and CNS damage markers; neurofilament light chain protein (NfL), glial fibrillary acidic protein (GFAP) and total Tau (t-Tau), in CSF from 127 patients with psychiatric disease preselected for suspected immunological involvement were related to recently proposed clinical red flags, psychiatric features, and MRI and EEG findings. Twenty-one percent had abnormal routine CSF findings and 27% had elevated levels of CNS damage markers. Six percent had anti-neuronal antibodies in serum and 2% had these antibodies in the CSF. Sixty-six percent of patients examined with MRI (n = 88) had alterations, mostly atrophy or nonspecific white matter lesions. Twenty-seven percent of patients with EEG recordings (n = 70) had abnormal findings. Elevated NfL levels were associated with comorbid autoimmunity and affective dysregulation symptoms. Elevated t-Tau was associated with catatonia and higher ratings of agitation/hyperactivity. Elevated GFAP was associated with acute onset, atypical presentation, infectious prodrome, tics, depressive/anxiety symptom ratings and overall greater psychiatric symptom burden. In conclusion, preselection based on suspected autoimmune psychiatric disease identifies a population with a high prevalence of CSF alterations suggesting CNS pathology. Future studies should examine the value of these markers in predicting treatment responses.

Numerous genetic and environmental factors contribute to psychiatric disorders and other brain disorders. Common risk factors likely converge on biological pathways regulating the optimization of brain structure and function across the lifespan. Here, using structural magnetic resonance imaging and machine learning, we estimated the gap between brain age and chronological age in 36,891 individuals aged 3 to 96 years, including individuals with different brain disorders. We show that several disorders are associated with accentuated brain aging, with strongest effects in schizophrenia, multiple sclerosis and dementia, and document differential regional patterns of brain age gaps between disorders. In 16,269 healthy adult individuals, we show that brain age gap is heritable with a polygenic architecture overlapping those observed in common brain disorders. Our results identify brain age gap as a genetically modulated trait that offers a window into shared and distinct mechanisms in different brain disorders.