Background : Elevated blood pressure (BP) is a major health risk factor and the leading global cause of premature death. Hypertension is also a risk factor for cognitive decline and dementia. However, when elevated blood pressure starts impacting cerebral health is less clear. We addressed this gap by estimating how a validated measure of brain health relates to changes in BP over a period of 12 years. Methods : Middle-age (44–46 years at baseline, n = 335, 52% female) and older-age (60–64 years, n = 351, 46% female) cognitively intact individuals underwent up to four brain scans. Brain health was assessed using a machine learning approach to produce an estimate of “observed” age (BrainAGE), which can be contrasted with chronological age. Longitudinal associations between blood pressures and BrainAGE were assessed with linear mixed-effects models. Results : A progressive increase in BP was observed over the follow up (MAP = 0.8 mmHg/year, SD = 0.92; SBP = 1.41 mmHg/year, SD = 1.49; DBP = 0.61 mmHg/year, SD = 0.78). In fully adjusted models, every additional 10 mmHg increase in blood pressure (above 90 for mean, 114 for systolic, and 74 for diastolic blood pressure) was associated with a higher BrainAGE by 65.7 days for mean, and 51.1 days for systolic/diastolic blood pressure. These effects occurred across the blood pressure range and were not exclusively driven by hypertension. Conclusion : Increasing blood pressure is associated with poorer brain health. Compared to a person becoming hypertensive, somebody with an ideal BP is predicted to have a brain that appears more than 6 months younger at midlife.

Abstract This is the first study investigating the genetics of weighted functional brain network graph theory measures from 18,445 participants of the UK Biobank (44-80 years). The eighteen measures studied showed low heritability (mean h 2 SNP =0.12) and were highly genetically correlated. Genome-wide association studies for these measures observed 14 significant variants associated with strength of somatomotor and limbic networks. These intergenic variants were located near the PAX8 gene on chromosome 2. Gene-based analyses identified five significantly associated genes for five of the network measures, which have been implicated in sleep duration, neuronal differentiation/development, cancer, and susceptibility to neurodegenerative diseases. Genetic correlations with other traits were examined and significant correlations were observed with sleep measures and psychiatric symptoms. Further analysis found that somatomotor network strength was phenotypically associated with sleep duration and insomnia. Single nucleotide polymorphism (SNP) and gene level associations with functional network measures were identified, which may help uncover novel biological pathways relevant to human brain functional network integrity and diseases that affect it.

Abstract The ε 4 allele of the apolipoprotein E ( APOE ) gene is a high-risk factor for Alzheimer’s disease (AD). However, approximately 25%–40% of patients with AD do not carry the APOEε4 allele, and the pathophysiological mechanisms underlying AD are less evident in these individuals. The main objective of this study was to understand better the changes in plasma that may contribute to disease pathogenesis in AD and how APOEε3 and APOEε4 contribute to biomarker profiles in AD. We conducted an in-depth plasma proteomics analysis using intensive depletion of high-abundant plasma proteins using the Agilent multiple affinity removal liquid chromatography (LC) column-Human 14 (Hu14) followed by sodium dodecyl sulphate-polyacrylamide gel electrophoresis (SDS PAGE) technique. In this study, we identified a high number of protein expression alterations in plasma which were found uniquely in APOEε3 and APOEε4 carriers. These differentially expressed proteins (DEPs) were associated with several molecular functions, including complement cascade, glycolysis, metabolism, plasma lipoprotein assembly, remodelling, and clearance. In addition to unique changes in both APOE genotypes, many proteins were also dysregulated in the presence of both APOEε3 and APOEε4 genotypes depicting the involvement of these proteins in the pathogenesis of AD regardless of the APOE genotypes. We also compared the plasma proteomes of ε4 and ε3 carriers in normal controls, which provided insight into factors that may provide protection from progression to AD despite the presence of the ε 4 allele. Furthermore, our findings also identified some proteins previously discovered in AD CSF and brain proteomics signatures that could provide clinically meaningful information.

ABSTRACT BACKGROUND Age and sex associated with changes in functional brain network topology and cognition in large population of older adults have been poorly understood. We explored this question further by examining differences in 11 resting-state graph theory measures with respect to age, sex, and their relationships with cognitive performance in 17,127 UK Biobank participants (mean=62.83±7.41 years). METHODS Brain connectivity toolbox was used to derive the graph theory measures that assessed network integration, segregation, and strength. Multiple linear regression was performed the relationship between age, sex, cognition, and network measures. Subsequently, multivariate analysis was done to further examine the joint effect of the network measures on cognitive functions. RESULTS Age was associated with an overall decrease in the effectiveness of network communication (i.e. integration) and loss of functional specialisation (i.e. segregation) of specific brain regions. Sex differences were also observed, with women showing more efficient networks which were less segregated than in men (FDR adjusted p <.05). Age-related changes were also more apparent in men than women, which suggests that men may be more vulnerable to cognitive decline with age. Interestingly, while network segregation and strength of limbic network were only nominally associated with cognitive performance, the network measures collectively were significantly associated with cognition (FDR adjusted p ≤.002). This may imply that individual measures may be inadequate to capture much of the variance in neural activity or its output and need further refinement. CONCLUSION The complexity of the functional brain organisation may be shaped by an individual’s age and sex, which ultimately may influence cognitive performance of older adults. Age and sex stratification may be used to inform clinical neuroscience research to identify older adults at risk of cognitive dysfunction.

Subcortical brain structures are integral to motion, consciousness, emotions, and learning. We identified common genetic variation related to the volumes of nucleus accumbens, amygdala, brainstem, caudate nucleus, globus pallidus, putamen, and thalamus, using genome-wide association analyses in over 40,000 individuals from CHARGE, ENIGMA and the UK-Biobank. We show that variability in subcortical volumes is heritable, and identify 25 significantly associated loci (20 novel). Annotation of these loci utilizing gene expression, methylation, and neuropathological data identified 62 candidate genes implicated in neurodevelopment, synaptic signaling, axonal transport, apoptosis, and susceptibility to neurological disorders. This set of genes is significantly enriched for Drosophila orthologs associated with neurodevelopmental phenotypes, suggesting evolutionarily conserved mechanisms. Our findings uncover novel biology and potential drug targets underlying brain development and disease.

Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,824 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 160 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Abstract Delineating age-related cortical trajectories in healthy individuals is critical given the association of cortical thickness with cognition and behaviour. Previous research has shown that deriving robust estimates of age-related brain morphometric changes requires large-scale studies. In response, we conducted a large-scale analysis of cortical thickness in 17,075 individuals aged 3-90 years by pooling data through the Lifespan Working group of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium. We used fractional polynomial (FP) regression to characterize age-related trajectories in cortical thickness, and we computed normalized growth centiles using the parametric Lambda, Mu, and Sigma (LMS) method. Inter-individual variability was estimated using meta-analysis and one-way analysis of variance. Overall, cortical thickness peaked in childhood and had a steep decrease during the first 2-3 decades of life; thereafter, it showed a gradual monotonic decrease which was steeper in men than in women particularly in middle-life. Notable exceptions to this general pattern were entorhinal, temporopolar and anterior cingulate cortices. Inter-individual variability was largest in temporal and frontal regions across the lifespan. Age and its FP combinations explained up to 59% variance in cortical thickness. These results reconcile uncertainties about age-related trajectories of cortical thickness; the centile values provide estimates of normative variance in cortical thickness, and may assist in detecting abnormal deviations in cortical thickness, and associated behavioural, cognitive and clinical outcomes.

Background: Normative modeling is a statistical approach to quantify the degree to which a particular individual-level measure deviates from the pattern observed in a normative reference population. When applied to human brain morphometric measures it has the potential to inform about the significance of normative deviations for health and disease. Normative models can be implemented using a variety of algorithms that have not been systematically appraised. Methods: To address this gap, eight algorithms were compared in terms of performance and computational efficiency using brain regional morphometric data from 37,407 healthy individuals (53% female; aged 3-90 years) collated from 87 international MRI datasets. Performance was assessed with the mean absolute error (MAE) and computational efficiency was inferred from central processing unit (CPU) time. The algorithms evaluated were Ordinary Least Squares Regression (OLSR), Bayesian Linear Regression (BLR), Generalized Additive Models for Location, Scale, and Shape (GAMLSS), Parametric Lambda, Mu, Sigma (LMS), Gaussian Process Regression (GPR), Warped Bayesian Linear Regression (WBLG), Hierarchical Bayesian Regression (HBR), and Multivariable Fractional Polynomial Regression (MFPR). Model optimization involved testing nine covariate combinations pertaining to acquisition features, parcellation software versions, and global neuroimaging measures (i.e., total intracranial volume, mean cortical thickness, and mean cortical surface area). Findings: Statistical comparisons across models at PFDR<0.05 indicated that the MFPR-derived sex- and region-specific models with nonlinear polynomials for age and linear effects of global measures had superior predictive accuracy; the range of the MAE of the models of regional subcortical volumes was 70-520 mm3 and the corresponding ranges for regional cortical thickness and regional cortical surface area were 0.09-0.26 mm and 24-560 mm2, respectively. The MFPR-derived models were also computationally more efficient with a CPU time below one second compared to a range of 2 seconds to 60 minutes for the other algorithms. The performance of all sex- and region-specific MFPR models plateaued at sample sizes exceeding 3,000 and showed comparable MAEs across distinct 10-year age-bins covering the human lifespan. Interpretation: These results provide an empirically benchmarked framework for normative modeling of brain morphometry that is useful for interpreting prior literature and supporting future study designs. The model and tools described here are freely available through CentileBrain (https://centilebrain.org/), a user-friendly web platform.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

We conducted a genome-wide association meta-analysis of two ischemic white matter disease subtypes in the brain, periventricular and deep white matter hyperintensities (PVWMH and DWMH). In 26,654 participants, we found 10 independent genome-wide significant loci only associated with PVWMH, four of which have not been described previously for total WMH burden (16q24.2, 17q21.31, 10q23.1, 7q36.1). Additionally, in both PVWMH and DWMH we observed the previous association of the 17q25.1 locus with total WMH. We found that both phenotypes have shared but also distinct genetic architectures, consistent with both different underlying and related pathophysiology. PVWMH had more extensive genetic overlap with small vessel ischemic stroke, and unique associations with several loci implicated in ischemic stroke. DWMH were characterized by associations with loci previously implicated in vascular as well as astrocytic and neuronal function. Our study confirms the utility of these phenotypes and identifies new candidate genes associated only with PVWMH.