Background: Normative modeling is a statistical approach to quantify the degree to which a particular individual-level measure deviates from the pattern observed in a normative reference population. When applied to human brain morphometric measures it has the potential to inform about the significance of normative deviations for health and disease. Normative models can be implemented using a variety of algorithms that have not been systematically appraised. Methods: To address this gap, eight algorithms were compared in terms of performance and computational efficiency using brain regional morphometric data from 37,407 healthy individuals (53% female; aged 3-90 years) collated from 87 international MRI datasets. Performance was assessed with the mean absolute error (MAE) and computational efficiency was inferred from central processing unit (CPU) time. The algorithms evaluated were Ordinary Least Squares Regression (OLSR), Bayesian Linear Regression (BLR), Generalized Additive Models for Location, Scale, and Shape (GAMLSS), Parametric Lambda, Mu, Sigma (LMS), Gaussian Process Regression (GPR), Warped Bayesian Linear Regression (WBLG), Hierarchical Bayesian Regression (HBR), and Multivariable Fractional Polynomial Regression (MFPR). Model optimization involved testing nine covariate combinations pertaining to acquisition features, parcellation software versions, and global neuroimaging measures (i.e., total intracranial volume, mean cortical thickness, and mean cortical surface area). Findings: Statistical comparisons across models at PFDR<0.05 indicated that the MFPR-derived sex- and region-specific models with nonlinear polynomials for age and linear effects of global measures had superior predictive accuracy; the range of the MAE of the models of regional subcortical volumes was 70-520 mm3 and the corresponding ranges for regional cortical thickness and regional cortical surface area were 0.09-0.26 mm and 24-560 mm2, respectively. The MFPR-derived models were also computationally more efficient with a CPU time below one second compared to a range of 2 seconds to 60 minutes for the other algorithms. The performance of all sex- and region-specific MFPR models plateaued at sample sizes exceeding 3,000 and showed comparable MAEs across distinct 10-year age-bins covering the human lifespan. Interpretation: These results provide an empirically benchmarked framework for normative modeling of brain morphometry that is useful for interpreting prior literature and supporting future study designs. The model and tools described here are freely available through CentileBrain (https://centilebrain.org/), a user-friendly web platform.

The cerebral cortex underlies our complex cognitive capabilities, yet we know little about the specific genetic loci influencing human cortical structure. To identify genetic variants, including structural variants, impacting cortical structure, we conducted a genome-wide association meta-analysis of brain MRI data from 51,662 individuals. We analysed the surface area and average thickness of the whole cortex and 34 regions with known functional specialisations. We identified 255 nominally significant loci ( P ≤ 5 × 10−8); 199 survived multiple testing correction ( P ≤ 8.3 × 10−10; 187 surface area; 12 thickness). We found significant enrichment for loci influencing total surface area within regulatory elements active during prenatal cortical development, supporting the radial unit hypothesis. Loci impacting regional surface area cluster near genes in Wnt signalling pathways, known to influence progenitor expansion and areal identity. Variation in cortical structure is genetically correlated with cognitive function, Parkinson’s disease, insomnia, depression and ADHD.One Sentence Summary Common genetic variation is associated with inter-individual variation in the structure of the human cortex, both globally and within specific regions, and is shared with genetic risk factors for some neuropsychiatric disorders.

Abstract Delineating age-related cortical trajectories in healthy individuals is critical given the association of cortical thickness with cognition and behaviour. Previous research has shown that deriving robust estimates of age-related brain morphometric changes requires large-scale studies. In response, we conducted a large-scale analysis of cortical thickness in 17,075 individuals aged 3-90 years by pooling data through the Lifespan Working group of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium. We used fractional polynomial (FP) regression to characterize age-related trajectories in cortical thickness, and we computed normalized growth centiles using the parametric Lambda, Mu, and Sigma (LMS) method. Inter-individual variability was estimated using meta-analysis and one-way analysis of variance. Overall, cortical thickness peaked in childhood and had a steep decrease during the first 2-3 decades of life; thereafter, it showed a gradual monotonic decrease which was steeper in men than in women particularly in middle-life. Notable exceptions to this general pattern were entorhinal, temporopolar and anterior cingulate cortices. Inter-individual variability was largest in temporal and frontal regions across the lifespan. Age and its FP combinations explained up to 59% variance in cortical thickness. These results reconcile uncertainties about age-related trajectories of cortical thickness; the centile values provide estimates of normative variance in cortical thickness, and may assist in detecting abnormal deviations in cortical thickness, and associated behavioural, cognitive and clinical outcomes.

Abstract Age has a major effect on brain volume. However, the normative studies available are constrained by small sample sizes, restricted age coverage and significant methodological variability. These limitations introduce inconsistencies and may obscure or distort the lifespan trajectories of brain morphometry. In response, we capitalised on the resources of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium to examine the age-related morphometric trajectories of the ventricles, the basal ganglia (caudate, putamen, pallidum, and nucleus accumbens), the thalamus, hippocampus and amygdala using magnetic resonance imaging data obtained from 18,605 individuals aged 3-90 years. All subcortical structure volumes were at their maximum early in life; the volume of the basal ganglia showed a gradual monotonic decline thereafter while the volumes of the thalamus, amygdala and the hippocampus remained largely stable (with some degree of decline in thalamus) until the sixth decade of life followed by a steep decline thereafter. The lateral ventricles showed a trajectory of continuous enlargement throughout the lifespan. Significant age-related increase in inter-individual variability was found for the hippocampus and amygdala and the lateral ventricles. These results were robust to potential confounders and could be used to derive risk predictions for the early identification of diverse clinical phenotypes.

For many traits, males show greater variability than females, with possible implications for understanding sex differences in health and disease. Here, the ENIGMA (Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis) Consortium presents the largest-ever mega-analysis of sex differences in variability of brain structure, based on international data spanning nine decades of life. Subcortical volumes, cortical surface area and cortical thickness were assessed in MRI data of 16,683 healthy individuals 1-90 years old (47% females). We observed patterns of greater male than female between-subject variance for all brain measures. This pattern was stable across the lifespan for 50% of the subcortical structures, 70% of the regional area measures, and nearly all regions for thickness. Our findings that these sex differences are present in childhood implicate early life genetic or gene-environment interaction mechanisms. The findings highlight the importance of individual differences within the sexes, that may underpin sex-specific vulnerability to disorders.

Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,824 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 160 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Hallucinations are a characteristic symptom of psychotic mental health conditions that are also experienced by many individuals without a clinical diagnosis. Research has linked the experience of hallucinations in schizophrenia to differences in the length of the paracingulate sulcus (PCS), a structure in the medial prefrontal cortex of the brain which has previously been associated with the ability to differentiate perceived and imagined information. We investigated whether this notion of a specific morphological basis for hallucinations in the paracingulate cortex extends to individuals without a clinical diagnosis by testing the hypothesis that non-clinical individuals with hallucinations have shorter PCS than non-clinical individuals without hallucinations. Structural MRI scans were examined from three demographically matched groups of individuals: 50 patients with psychotic diagnoses who experienced auditory verbal hallucinations, 50 non-clinical individuals with auditory verbal hallucinations, and 50 healthy control subjects with no life-time history of hallucinations. Measurements of paracingulate sulcal length were compared between the groups and the results verified using automated data-driven gyrification analyses. Patients with hallucinations had shorter PCS than both healthy controls and non-clinical individuals with hallucinations, with no difference between non-clinical individuals with hallucinations and healthy controls. These findings suggest that the association of shorter PCS length with hallucinations is specific to patients with a psychotic disorder. This presents challenges for continuum models of psychosis and suggests possible differences in the mechanisms underlying hallucinations in clinical and non-clinical groups.

Auditory verbal hallucinations, or "hearing voices", is a remarkable state of the mind, occurring in psychiatric and neurological patients, and in a significant minority of the general population. An unexplained characteristic of this phenomenon is that it transiently fluctuates, with coming and going of episodes with time. We monitored neural activity with BOLD-fMRI second-by-second before and after participants indicated the start and end of a transient hallucinatory episode during the scanning session by pressing a response-button. We show that a region in the ventro-medial frontal cortex is activated in advance of conscious awareness of going in or out of a transient hallucinatory state. There was an increase in activity initiated a few seconds before the button-press for onsets, and a corresponding decrease in activity initiated a few seconds before the button-press for offsets. We identified the time between onset and offset button-presses, extracted the corresponding BOLD time-courses from nominated regions-of-interest, and analyzed changes in the signal from 10 seconds before to 15 seconds after the response-button was pressed, which identified onset and offset events. We suggest that this brain region act as a switch to turn on and off a hallucinatory episode. The results may have implications for new interventions for intractable hallucinations.

Abstract Background Despite the marked inter-individual variability in the clinical presentation of schizophrenia, it remains unclear the extent to which individual dimensions of psychopathology may be reflected in variability across the collective set of functional brain connections. Here, we address this question using network-based predictive modeling of individual psychopathology along four data-driven symptom dimensions. Follow-up analyses assess the molecular underpinnings of predictive networks by relating them to neurotransmitter-receptor distribution patterns. Methods We investigated resting-state fMRI data from 147 schizophrenia patients recruited at seven sites. Individual expression along negative, positive, affective, and cognitive symptom dimensions was predicted using relevance vector machine based on functional connectivity within 17 meta-analytic task-networks following a repeated 10-fold cross-validation and leave-one-site-out analyses. Results were validated in an independent sample. Networks robustly predicting individual symptom dimensions were spatially correlated with density maps of nine receptors/transporters from prior molecular imaging in healthy populations. Results Ten-fold and leave-one-site-out analyses revealed five predictive network-symptom associations. Connectivity within theory-of-mind, cognitive reappraisal, and mirror neuron networks predicted negative, positive, and affective symptom dimensions, respectively. Cognitive dimension was predicted by theory-of-mind and socio-affective-default networks. Importantly, these predictions generalized to the independent sample. Intriguingly, these two networks were positively associated with D 1 dopamine receptor and serotonin reuptake transporter densities as well as dopamine-synthesis-capacity. Conclusions We revealed a robust association between intrinsic functional connectivity within networks for socio-affective processes and the cognitive dimension of psychopathology. By investigating the molecular architecture, the present work links dopaminergic and serotonergic systems with the functional topography of brain networks underlying cognitive symptoms in schizophrenia.

Summary An analysis of an internationally shared functional magnetic resonance imaging (fMRI) data involving healthy participants and schizophrenia patients extracted brain networks involved in listening to radio speech and capture hallucination experiences. A multidimensional analysis technique demonstrated that for radio-speech sound files, a brain network matching known auditory perception networks emerged, and importantly, displayed speech-duration-dependent hemodynamic responses (HDRs), confirming fMRI detection of these speech events. In the hallucination-capture data, although a sensorimotor (response) network emerged, it did not show hallucination-duration-dependent HDRs. We conclude that although fMRI retrieved the brain network involved in generating the motor responses indicating the start and end of an experienced hallucination, the hallucination event itself was not detected. Previous reports on brain networks detected by fMRI during hallucination capture is reviewed in this context.