Abstract Early and profound pathological changes are evident in the locus coeruleus (LC) in dementia and Parkinson’s disease, with effects on arousal, attention, cognitive and motor control. The LC can be identified in vivo using non-invasive magnetic resonance imaging techniques which have potential as biomarkers for detecting and monitoring disease progression. Technical limitations of existing imaging protocols have impaired the sensitivity to regional contrast variance or the spatial variability on the rostrocaudal extent of the LC, with spatial mapping consistent with post mortem findings. The current study employs a sensitive magnetisation transfer sequence using ultrahigh field 7T MRI to investigate the LC structure in vivo at high-resolution (resolution 0.4×0.4×0.5 mm, duration seven minutes). Magnetisation transfer images from 53 healthy older volunteers (52-84 years) revealed the spatial features of the LC and were used to create a probabilistic LC atlas for older adults, appropriate for clinical research. Consistent rostrocaudal gradients of slice-wise volume, contrast and variance differences of the LC were observed, mirroring distinctive ex vivo spatial distributions of LC cells in its subregions. The contrast-to-noise ratios were calculated for the peak voxels, and for the averaged signals within the atlas, to accommodate the volumetric differences in estimated contrast. The probabilistic atlas is freely available, and the MRI dataset is available for researchers, for replication or to facilitate accurate LC localisation and unbiased contrast extraction in future studies.

Abstract Whilst considerable progress has been made in using ultra-high field fMRI to study brain function at fine spatial resolution, methods are generally optimized at a single site and do not translate to studies where multiple sites are required for sufficient subject recruitment. With a recent increase in installations of human 7 T systems, there is now the opportunity to establish a framework for multi-site 7 T fMRI studies. However, an understanding of the inter-site variability of fMRI measurements is required for datasets to be combined across sites. To address this, we employ a hand digit localization task and compare across-site and within-site reproducibility of 7 T fMRI to a hand digit localization task which requires fine spatial resolution to resolve individual digit representations. As part of the UK7T Network “Travelling Heads” study, 10 participants repeated the same hand digit localization task at five sites with whole-body 7T MRI systems to provide a measure of inter-site variability. A subset of the participants (2 per site) performed repeated sessions at each site for measurement of intra-site reproducibility. Dice’s overlap coefficient was used to assess reproducibility, with hand region inter-site Dice = 0.70±0.04 significantly lower than intrasite Dice = 0.76±0.06, with similar trends for the individual digit maps. Although slightly lower than intra-site reproducibility, the inter-site reproducibility results are consistent with previous single site reproducibility measurements, providing evidence that multi-site 7 T fMRI studies are feasible. These results can be used to inform sample size calculations for future multi-site somatomotor mapping studies.

1 Abstract The arrival of submillimetre ultra high-field fMRI makes it possible to compare activation profiles across cortical layers. However, the Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) signal measured by Gradient-Echo fMRI is biased towards superficial layers of the cortex, which is a serious confound for laminar analysis. Several univariate and multivariate analysis methods have been proposed to correct this bias. We compare these methods using computational simulations and example human 7T fMRI data from Regions-of-Interest (ROIs) during a visual attention paradigm. The simulations show that two methods - the ratio of ROI means across conditions and a novel application of Deming regression - offer the most robust correction for superficial bias. Deming regression has the additional advantage that it does not require that the conditions differ in their mean activation over voxels within an ROI. When applied to the example dataset, these methods suggest that attentional modulation of activation is similar across cortical layers within the ventral visual stream, despite a naïve activation-based analysis producing stronger modulation in superficial layers. Our study demonstrates that accurate correction of superficial bias is crucial to avoid drawing erroneous conclusions from laminar analyses of Gradient-Echo fMRI data.

Given the recent controversies in some neuroimaging statistical methods, we compared the most frequently used functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) analysis packages: AFNI, FSL and SPM, with regard to temporal autocorrelation modeling. This process, sometimes known as pre-whitening, is conducted in virtually all task fMRI studies. We employed eleven datasets containing 980 scans corresponding to different fMRI protocols and subject populations. Though autocorrelation modeling in AFNI was not perfect, its performance was much higher than the performance of autocorrelation modeling in FSL and SPM. The residual autocorrelated noise in FSL and SPM led to heavily confounded first level results, particularly for low-frequency experimental designs. Also, we observed very severe problems for scans with short repetition times. The resulting false positives and false negatives can be expected to propagate to the group level, especially if the group analysis is performed with a mixed effects model. Our results show superior performance of SPM's alternative pre-whitening: FAST, over the default SPM's method. The reliability of task fMRI studies would increase with more accurate autocorrelation modeling. Furthermore, reliability could increase if the analysis packages provided diagnostic plots. This way the investigator would be aware of residual autocorrelated noise in the GLM residuals. We provide a MATLAB script for the fMRI researchers to check if their analyses might be affected by imperfect pre-whitening.

Abstract The entorhinal cortex (EC) is the first cortical region to exhibit neurodegeneration in Alzheimer’s disease (AD), associated with EC grid cell dysfunction. Given the role of grid cells in path integration, we predicted that path integration impairment would represent the first behavioural change in adults at-risk of AD. Using immersive virtual reality, we found that midlife path integration impairments predicted both hereditary and physiological AD risk, with no corresponding impairment on tests of episodic memory or other spatial behaviours. Impairments related to poorer angular estimation and were associated with hexadirectional grid-like fMRI signal in the posterior-medial EC. These results indicate that altered path integration may represent the transition point from at-risk state to disease onset in AD, prior to impairment in other cognitive domains.

Learning and experience are critical for making successful decisions in the face of inherently ambiguous and noisy information. Yet, the human brain computations that mediate this perceptual learning skill remain highly debated, as fMRI at standard resolution does not allow us to discern whether learning alters sensory encoding or top-down influences. Here, we capitalize on the sub-millimetre resolution of ultra-high field imaging to interrogate the finer-scale computations that mediate perceptual learning in the human brain. Combining 7T laminar imaging with orientation discrimination training, we demonstrate learning-dependent changes in superficial V1 layers, suggesting that training alters read-out rather than input signals in the visual cortex. Further, training enhances feedforward connectivity between superficial V1 layers and middle layers of posterior parietal cortex. Our findings propose that the brain learns to translate sensory information to perceptual decisions via recurrent processing within visual cortex and enhanced connectivity from sensory to decision-related areas.### Competing Interest Statement

Abstract We present the reliability of ultra-high field T 2 * MRI at 7T, as part of the UK7T Network’s “Travelling Heads” study. T 2 *-weighted MRI images can be processed to produce quantitative susceptibility maps (QSM) and R 2 * maps. These reflect iron and myelin concentrations, which are altered in many pathophysiological processes. The relaxation parameters of human brain tissue are such that R 2 * mapping and QSM show particularly strong gains in contrast-to-noise ratio at ultra-high field (7T) vs clinical field strengths (1.5 - 3T). We aimed to determine the inter-subject and inter-site reproducibility of QSM and R 2 * mapping at 7T, in readiness for future multi-site clinical studies. Methods Ten healthy volunteers were scanned with harmonised single- and multi-echo T 2 *-weighted gradient echo pulse sequences. Participants were scanned five times at each “home” site and once at each of four other sites. The five sites had 1x Philips, 2x Siemens Magnetom, and 2x Siemens Terra scanners. QSM and R 2 * maps were computed with the Multi-Scale Dipole Inversion (MSDI) algorithm ( https://github.com/fil-physics/Publication-Code ). Results were assessed in relevant subcortical and cortical regions of interest (ROIs) defined manually or by the MNI152 standard space. Results and Discussion Mean susceptibility (χ) and R 2 * values agreed broadly with literature values in all ROIs. The inter-site within-subject standard deviation was 0.001 – 0.005 ppm (χ) and 0.0005 – 0.001 ms -1 (R 2 *). For χ this is 2.1-4.8 fold better than 3T reports, and 1.1-3.4 fold better for R 2 *. The median ICC from within- and cross-site R 2 * data was 0.98 and 0.91, respectively. Multi-echo QSM had greater variability vs single-echo QSM especially in areas with large B 0 inhomogeneity such as the inferior frontal cortex. Across sites, R 2 * values were more consistent than QSM in subcortical structures due to differences in B 0 -shimming. On a between-subject level, our measured χ and R 2 * cross-site variance is comparable to within-site variance in the literature, suggesting that it is reasonable to pool data across sites using our harmonised protocol. Conclusion The harmonized UK7T protocol and pipeline delivers on average a 3-fold improvement in the coefficient of reproducibility for QSM and R 2 * at 7T compared to previous reports of multi-site reproducibility at 3T. These protocols are ready for use in multi-site clinical studies at 7T.