SAP is an adaptor protein expressed in T cells and natural killer cells. It plays a critical role in immunity, as it is mutated in humans with X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP), a fatal immunodeficiency characterized by an abnormal response to Epstein-Barr virus (EBV) infection. SAP interacts with the SLAM family receptors and promotes transduction signal events by these receptors through its capacity to recruit and activate the Src kinase FynT. Because it has been previously established that FynT is selectively required for the development of NKT cells, we examined NKT cells in SAP-deficient mice and in humans with XLP. In the absence of SAP, the development of NKT cells is severely impaired both in mice and in humans. These results imply that SAP is a potent regulator of NKT cell development. They also identify for the first time a defect in NKT cells associated with a human primary immunodeficiency, revealing a potential role of NKT cells in the immune response to EBV.

ABSTRACT Background Neuromuscular blocking agents (NMBAs) are a crucial component of anaesthesia and intensive care. NMBAs are a family of molecules defined by their ability to compete with acetylcholine for binding to the acetylcholine receptor at the neuromuscular junction. This functional homology relies on the presence of ammonium groups in all NMBAs that, however, display vastly different chemical structures. Among animal models, non-human primates (NHP) are an essential model for a great diversity of human disease models but remain poorly characterized for the effectiveness of the diverse NMBAs. Methods Seven healthy male cynomolgus macaques were randomly assigned to this study. Experiments using macaques were approved by the local ethical committee (CEtEA #44). All animals were anaesthetized according to institutional guidelines, with ketamine and medetomidine, allowing IV line placement and tracheal intubation. Anaesthesia was maintained with isofluorane. Either rocuronium bromine or atracurium besylate was evaluated, with reversal with sugammadex. Monitoring was performed with two devices, TOF-Watch® and ToFscan®, measuring the T4/T1 and the T4/Tref ratios, respectively. Nonparametric Mann-Whitney statistical analyses were done when indicated. Results NMBA monitoring required adaptation compared to humans, such as stimulus intensity and electrodes placement, to be efficient and valid in Cynomolgus macaques. When administered, both NMBAs induced deep and persistent neuro-muscular blockade at equivalent doses to clinical doses in humans. Rocuronium-induced profound neuromuscular blockade could be reverted using the cyclodextrin sugammadex’s reversal agent. We report no adverse effects in these models by clinical observation, blood chemistry, or complete blood count. Conclusion These results support the use of non-human primate models for neuromuscular blockade monitoring and testing novel NMBA or their reversal agents.

Abstract The SARS-CoV-2 pandemic causes an ongoing global health crisis, which requires efficient and safe vaccination programs. Here, we present synthetic SARS-CoV2 S glycoprotein-coated liposomes that resemble in size and surface structure virus-like particles. Soluble S glycoprotein trimers were stabilized by formaldehyde cross-linking and coated onto lipid vesicles (S-VLP). Immunization of cynomolgus macaques with S-VLPs induced high antibody titers and TH1 CD4+ biased T cell responses. Although antibody responses were initially dominated by RBD specificity, the third immunization boosted non-RBD antibody titers. Antibodies showed potent neutralization against the vaccine strain and the Alpha variant after two immunizations and robust neutralization of Beta and Gamma strains. Challenge of animals with SARS-CoV-2 protected all vaccinated animals by sterilizing immunity. Thus, the S-VLP approach is an efficient and safe vaccine candidate based on a proven classical approach for further development and clinical testing.

Neuromuscular blocking agents (NMBAs) are a crucial component of anesthesia and intensive care through the relaxation of skeletal muscles. They can lead to adverse reactions such as postoperative residual neuromuscular block. Only one agent is capable of an instant block reversal in deep block situations, but is restricted to aminosteroid agents. Among animal models, non-human primates are an essential model for a great diversity of human disease models. The main objective of this study was to establish a model for NMBA monitoring with current available drugs before testing new reversal agents.

Background Trachoma is a leading cause of infection-related blindness worldwide. This disease is caused by recurrent Chlamydia trachomatis (Ct) infections of the conjunctiva and develops in two phases: i) active (acute trachoma, characterized by follicular conjunctivitis), then long-term: ii) scarring (chronic trachoma, characterized by conjunctival fibrosis, corneal opacification and eyelid malposition). Scarring trachoma is driven by the number and severity of reinfections. The immune system plays a pivotal role in trachoma including exacerbation of the disease. Hence the immune system may also be key to developing a trachoma vaccine. Therefore, we characterized clinical and local immune response kinetics in a non-human primate model of acute conjunctival Ct infection and disease. Methodology/Principal findings The conjunctiva of non-human primate (NHP, Cynomolgus monkeys— Macaca fascicularis- ) were inoculated with Ct (B/Tunis-864 strain, B serovar). Clinical ocular monitoring was performed using a standardized photographic grading system, and local immune responses were assessed using multi-parameter flow cytometry of conjunctival cells, tear fluid cytokines, immunoglobulins, and Ct quantification. Clinical findings were similar to those observed during acute trachoma in humans, with the development of typical follicular conjunctivitis from the 4 th week post-exposure to the 11 th week. Immunologic analysis indicated an early phase influx of T cells in the conjunctiva and elevated interleukins 4, 8, and 5, followed by a late phase monocytic influx accompanied with a decrease in other immune cells, and tear fluid cytokines returning to initial levels. Conclusion/Significance Our NHP model accurately reproduces the clinical signs of acute trachoma, allowing for an accurate assessment of the local immune responses in infected eyes. A progressive immune response occurred for weeks after exposure to Ct, which subsided into a persistent innate immune response. An understanding of these local responses is the first step towards using the model to assess new vaccine and therapeutic strategies for disease prevention.

Abstract The rapid evolution of SARS-CoV-2 to variants with improved transmission efficiency and reduced sensitivity to vaccine-induced humoral immunity has abolished the protective effect of licensed therapeutic human monoclonal antibodies (mAbs). To fill this unmet medical need and protect vulnerable patient populations, we isolated the P4J15 mAb from a previously infected, vaccinated donor, with <20 ng/ml neutralizing activity against all Omicron variants including the latest XBB.2.3 and EG.1 sub-lineages. Structural studies of P4J15 in complex with Omicron XBB.1 Spike show that the P4J15 epitope shares ∼93% of its buried surface area with the ACE2 contact region, consistent with an ACE2 mimetic antibody. Although SARS-CoV-2 mutants escaping neutralization by P4J15 were selected in vitro , these displayed lower infectivity, poor binding to ACE2, and the corresponding ‘escape’ mutations are accordingly rare in public sequence databases. Using a SARS-CoV-2 XBB.1.5 monkey challenge model, we show that P4J15 confers complete prophylactic protection. We conclude that the P4J15 mAb has potential as a broad-spectrum anti-SARS-CoV-2 drug.

Background: Trachoma -the leading cause of blindness worldwide as a result of infection- is caused by repeated Chlamydia trachomatis (Ct) conjunctival infections. Disease develops in two phases: i) active (acute trachoma, characterized by follicular conjunctivitis), then long-term ii) scarring (chronic trachoma, characterized by conjunctival fibrosis, corneal opacification and eyelid malposition). Scarring trachoma is driven by the number and the severity of reinfections. The immune system is a pivotal aspect of disease, involved in disease aggravation, but also key for exploitation in development of a trachoma vaccine. Therefore, we characterized clinical and local immune response kinetics in a non-human primate model of acute conjunctival Ct infection and disease. Methodology/Principal Findings: The conjunctiva of non-human primate (NHP, Cynomolgus monkeys -Macaca fascicularis-) were inoculated with Ct (B/Tunis-864 strain, B serovar). Clinical ocular monitoring was performed using a standardized photographic grading system, and local immune responses were assessed using multi-parameter flow cytometry of conjunctival cells, tear fluid cytokines, immunoglobulins, and Ct quantification. Clinical findings were similar to those observed during acute trachoma in humans, with the development of typical follicular conjunctivitis from the 4th week post-exposure to the 11th week. Immunologic analysis revealed an early phase influx of T cells in the conjunctiva and elevated interleukins 4, 8, and 5, before a later phase monocytic influx accompanied by a decrease in other immune cells, and tear fluid cytokines returning to initial levels. Conclusion/Significance: Our NHP model accurately reproduces acute trachoma clinical signs, allowing for the precise assessment of the local immune responses in infected eyes. A progressing immune response occurred for weeks after exposure to Ct, which subsided into persistence of innate immune responses. Understanding these local responses is the first step towards using the model to assess new vaccine and therapeutic strategies to prevent disease.

Abstract The SARS-CoV2 Omicron variants have acquired new Spike mutations leading to escape from the most of the currently available monoclonal antibody treatments reducing the options for patients suffering from severe Covid-19. Recently, both in vitro and in vivo data have suggested that Sotrovimab could retain partial activity against recent omicron sub-lineage such as BA.5 variants, including BQ.1.1. Here we report full efficacy of Sotrovimab against BQ.1.1 viral replication as measure by RT-qPCR in a non-human primate challenge model.