The cytokine TFG-β contributes to the differentiation of both regulatory T cells and TH17 cells. This paper shows that in intestinal lamina propria cell lineage differentiation depends on the local TFG-β concentration. T helper cells that produce IL-17 (TH17 cells) promote autoimmunity in mice and have been implicated in the pathogenesis of human inflammatory diseases. At mucosal surfaces, TH17 cells are thought to protect the host from infection, whereas regulatory T (Treg) cells control immune responses and inflammation triggered by the resident microflora1,2,3,4,5. Differentiation of both cell types requires transforming growth factor-β (TGF-β), but depends on distinct transcription factors: RORγt (encoded by Rorc(γt)) for TH17 cells and Foxp3 for Treg cells6,7,8. How TGF-β regulates the differentiation of T cells with opposing activities has been perplexing. Here we demonstrate that, together with pro-inflammatory cytokines, TGF-β orchestrates TH17 cell differentiation in a concentration-dependent manner. At low concentrations, TGF-β synergizes with interleukin (IL)-6 and IL-21 (refs 9–11) to promote IL-23 receptor (Il23r) expression, favouring TH17 cell differentiation. High concentrations of TGF-β repress IL23r expression and favour Foxp3+ Treg cells. RORγt and Foxp3 are co-expressed in naive CD4+ T cells exposed to TGF-β and in a subset of T cells in the small intestinal lamina propria of the mouse. In vitro, TGF-β-induced Foxp3 inhibits RORγt function, at least in part through their interaction. Accordingly, lamina propria T cells that co-express both transcription factors produce less IL-17 (also known as IL-17a) than those that express RORγt alone. IL-6, IL-21 and IL-23 relieve Foxp3-mediated inhibition of RORγt, thereby promoting TH17 cell differentiation. Therefore, the decision of antigen-stimulated cells to differentiate into either TH17 or Treg cells depends on the cytokine-regulated balance of RORγt and Foxp3.

Dendritic cells (DCs) in lymphoid tissue arise from precursors that also produce monocytes and plasmacytoid DCs (pDCs). Where DC and monocyte lineage commitment occurs and the nature of the DC precursor that migrates from the bone marrow to peripheral lymphoid organs are unknown. We show that DC development progresses from the macrophage and DC precursor to common DC precursors that give rise to pDCs and classical spleen DCs (cDCs), but not monocytes, and finally to committed precursors of cDCs (pre-cDCs). Pre-cDCs enter lymph nodes through and migrate along high endothelial venules and later disperse and integrate into the DC network. Further cDC development involves cell division, which is controlled in part by regulatory T cells and fms-like tyrosine kinase receptor-3.

The molecular control of germinal center selection is still being determined. Dalla-Favera and colleagues show that the cell-cycle regulator c-Myc is essential for B cell selection and reentry into the germinal center. After antigenic challenge, B cells enter the dark zone (DZ) of germinal centers (GCs) to proliferate and hypermutate their immunoglobulin genes. Mutants with greater affinity for the antigen are positively selected in the light zone (LZ) to either differentiate into plasma and memory cells or reenter the DZ. The molecular circuits that govern positive selection in the GC are not known. We show here that the GC reaction required biphasic regulation of expression of the cell-cycle regulator c-Myc that involved its transient induction during early GC commitment, its repression by Bcl-6 in DZ B cells and its reinduction in B cells selected for reentry into the DZ. Inhibition of c-Myc in vivo led to GC collapse, which indicated an essential role for c-Myc in GCs. Our results have implications for the mechanism of GC selection and the role of c-Myc in lymphomagenesis.

Diversity reigns in antibody responses During the course of an immune response, B cells specific for an invading pathogen divide. The antibodies they produce increase in affinity via somatic mutation in specialized lymph node structures called germinal centers. Tas et al. used multiphoton microscopy and sequencing to determine how different B cell clones compete with one another within mouse germinal centers. Multiple B cell clones can seed individual germinal centers, and germinal centers lose diversity at disparate rates. Such heterogeneity suggests that manipulating minor clonal populations to gain an advantage during vaccination may one day be possible. Science , this issue p. 1048

CD4+CD25+Foxp3+ natural regulatory T cells (T reg cells) maintain self-tolerance and suppress autoimmune diseases such as type 1 diabetes and inflammatory bowel disease (IBD). In addition to their effects on T cells, T reg cells are essential for maintaining normal numbers of dendritic cells (DCs): when T reg cells are depleted, there is a compensatory Flt3-dependent increase in DCs. However, little is known about how T reg cell homeostasis is maintained in vivo. We demonstrate the existence of a feedback regulatory loop between DCs and T reg cells. We find that loss of DCs leads to a loss of T reg cells, and that the remaining T reg cells exhibit decreased Foxp3 expression. The DC-dependent loss in T reg cells leads to an increase in the number of T cells producing inflammatory cytokines, such as interferon γ and interleukin 17. Conversely, increasing the number of DCs leads to increased T reg cell division and accumulation by a mechanism that requires major histocompatibility complex II expression on DCs. The increase in T reg cells induced by DC expansion is sufficient to prevent type 1 autoimmune diabetes and IBD, which suggests that interference with this feedback loop will create new opportunities for immune-based therapies.

The germinal center (GC) reaction is essential for the generation of the somatically hypermutated, high-affinity antibodies that mediate adaptive immunity. Entry into the GC is limited to a small number of B cell clones; however, the process by which this limited number of clones is selected is unclear. In this study, we demonstrate that low-affinity B cells intrinsically capable of seeding a GC reaction fail to expand and become activated in the presence of higher-affinity B cells even before GC coalescence. Live multiphoton imaging shows that selection is based on the amount of peptide–major histocompatibility complex (pMHC) presented to cognate T cells within clusters of responding B and T cells at the T–B border. We propose a model in which T cell help is restricted to the B cells with the highest amounts of pMHC, thus allowing for a dynamic affinity threshold to be imposed on antigen-binding B cells.

Class-switch recombination (CSR) is a DNA recombination process that replaces the immunoglobulin (Ig) constant region for the isotype that can best protect against the pathogen. Dysregulation of CSR can cause self-reactive BCRs and B cell lymphomas; understanding the timing and location of CSR is therefore important. Although CSR commences upon T cell priming, it is generally considered a hallmark of germinal centers (GCs). Here, we have used multiple approaches to show that CSR is triggered prior to differentiation into GC B cells or plasmablasts and is greatly diminished in GCs. Despite finding a small percentage of GC B cells expressing germline transcripts, phylogenetic trees of GC BCRs from secondary lymphoid organs revealed that the vast majority of CSR events occurred prior to the onset of somatic hypermutation. As such, we have demonstrated the existence of IgM-dominated GCs, which are unlikely to occur under the assumption of ongoing switching.

BackgroundPopulation-based data on COVID-19 are essential for guiding policies. There are few such studies, particularly from low or middle-income countries. Brazil is currently a hotspot for COVID-19 globally. We aimed to investigate severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antibody prevalence by city and according to sex, age, ethnicity group, and socioeconomic status, and compare seroprevalence estimates with official statistics on deaths and cases.MethodsIn this repeated cross-sectional study, we did two seroprevalence surveys in 133 sentinel cities in all Brazilian states. We randomly selected households and randomly selected one individual from all household members. We excluded children younger than 1 year. Presence of antibodies against SARS-CoV-2 was assessed using a lateral flow point-of-care test, the WONDFO SARS-CoV-2 Antibody Test (Wondfo Biotech, Guangzhou, China), using two drops of blood from finger prick samples. This lateral-flow assay detects IgG and IgM isotypes that are specific to the SARS-CoV-2 receptor binding domain of the spike protein. Participants also answered short questionnaires on sociodemographic information (sex, age, education, ethnicity, household size, and household assets) and compliance with physical distancing measures.FindingsWe included 25 025 participants in the first survey (May 14–21) and 31 165 in the second (June 4–7). For the 83 (62%) cities with sample sizes of more than 200 participants in both surveys, the pooled seroprevalence increased from 1·9% (95% CI 1·7–2·1) to 3·1% (2·8–3·4). City-level prevalence ranged from 0% to 25·4% in both surveys. 11 (69%) of 16 cities with prevalence above 2·0% in the first survey were located in a stretch along a 2000 km of the Amazon river in the northern region. In the second survey, we found 34 cities with prevalence above 2·0%, which included the same 11 Amazon cities plus 14 from the northeast region, where prevalence was increasing rapidly. Prevalence levels were lower in the south and centre-west, and intermediate in the southeast, where the highest level was found in Rio de Janeiro (7·5% [4·2–12·2]). In the second survey, prevalence was similar in men and women, but an increased prevalence was observed in participants aged 20–59 years and those living in crowded conditions (4·4% [3·5–5·6] for those living with households with six or more people). Prevalence among Indigenous people was 6·4% (4·1–9·4) compared with 1·4% (1·2–1·7) among White people. Prevalence in the poorest socioeconomic quintile was 3·7% (3·2–4·3) compared with 1·7% (1·4–2·2) in the wealthiest quintile.InterpretationAntibody prevalence was highly heterogeneous by country region, with rapid initial escalation in Brazil's north and northeast. Prevalence is strongly associated with Indigenous ancestry and low socioeconomic status. These population subgroups are unlikely to be protected if the policy response to the pandemic by the national government continues to downplay scientific evidence.FundingBrazilian Ministry of Health, Instituto Serrapilheira, Brazilian Collective Health Association, and the JBS Fazer o Bem Faz Bem.

Germinal centers (GCs) are sites of B-cell clonal expansion, hypermutation, and selection. GCs are polarized into dark (DZ) and light zones (LZ), a distinction that is of key importance to GC selection. However, the difference between the B cells in each of these zones in humans remains unclear. We show that, as in mice, CXCR4 and CD83 can be used to distinguish human LZ and DZ cells. Using these markers, we show that LZ and DZ cells in mice and humans differ only in the expression of characteristic "activation" and "proliferation" programs, suggesting that these populations represent alternating states of a single-cell type rather than distinct differentiation stages. In addition, LZ/DZ transcriptional profiling shows that, with the exception of "molecular" Burkitt lymphomas, nearly all human B-cell malignancies closely resemble LZ cells, which has important implications for our understanding of the molecular programs of lymphomagenesis.

Help Shared Germinal centers are specialized structures within lymph nodes, where B cells undergo the changes required to produce high-affinity antibodies. This process relies on T follicular helper (Tfh) cells. The dynamic properties of Tfh cells and how they affect the selection of B cells, however, are not well understood. Using two-photon laser scanning microscopy of mouse lymph nodes, Shulman et al. (p. 673 , published online 25 July) find that Tfh cells are not restricted to a single germinal center, but instead emigrate into neighboring germinal centers within the same lymph nodes. Furthermore, newly activated T cells can enter already established germinal centers and presumably influence ongoing B cell selection and differentiation. Such active movement may ensure maximal diversification of the B cell response and promote the production of high-affinity antibodies.