Macronutrient intake, the proportion of calories consumed from carbohydrate, fat, and protein, is an important risk factor for metabolic diseases with significant familial aggregation. Previous studies have identified two genetic loci for macronutrient intake, but incomplete coverage of genetic variation and modest sample sizes have hindered the discovery of additional loci. Here, we expanded the genetic landscape of macronutrient intake, identifying 12 suggestively significant loci (P < 1 × 10−6) associated with intake of any macronutrient in 91,114 European ancestry participants. Four loci replicated and reached genome-wide significance in a combined meta-analysis including 123,659 European descent participants, unraveling two novel loci; a common variant in RARB locus for carbohydrate intake and a rare variant in DRAM1 locus for protein intake, and corroborating earlier FGF21 and FTO findings. In additional analysis of 144,770 participants from the UK Biobank, all identified associations from the two-stage analysis were confirmed except for DRAM1. Identified loci might have implications in brain and adipose tissue biology and have clinical impact in obesity-related phenotypes. Our findings provide new insight into biological functions related to macronutrient intake.

Abstract Identifying genetic determinants of reproductive success may highlight mechanisms underlying fertility and also identify alleles under present-day selection. Using data in 785,604 individuals of European ancestry, we identify 43 genomic loci associated with either number of children ever born (NEB) or childlessness. These loci span diverse aspects of reproductive biology across the life course, including puberty timing, age at first birth, sex hormone regulation and age at menopause. Missense alleles in ARHGAP27 were associated with increased NEB but reduced reproductive lifespan, suggesting a trade-off between reproductive ageing and intensity. As NEB is one component of evolutionary fitness, our identified associations indicate loci under present-day natural selection. Accordingly, we find that NEB-increasing alleles have increased in frequency over the past two generations. Furthermore, integration with data from ancient selection scans identifies a unique example of an allele— FADS1/2 gene locus—that has been under selection for thousands of years and remains under selection today. Collectively, our findings demonstrate that diverse biological mechanisms contribute to reproductive success, implicating both neuro-endocrine and behavioural influences.

Abstract Pubertal timing varies considerably and is associated with later health outcomes. We performed multi-ancestry genetic analyses on ~800,000 women, identifying 1,080 signals for age at menarche. Collectively, these explained 11% of trait variance in an independent sample. Women at the top and bottom 1% of polygenic risk exhibited ~11 and ~14-fold higher risks of delayed and precocious puberty, respectively. We identified several genes harboring rare loss-of-function variants in ~200,000 women, including variants in ZNF483 , which abolished the impact of polygenic risk. Variant-to-gene mapping approaches and mouse gonadotropin-releasing hormone neuron RNA sequencing implicated 665 genes, including an uncharacterized G-protein-coupled receptor, GPR83 , which amplified the signaling of MC3R , a key nutritional sensor. Shared signals with menopause timing at genes involved in DNA damage response suggest that the ovarian reserve might signal centrally to trigger puberty. We also highlight body size-dependent and independent mechanisms that potentially link reproductive timing to later life disease.

De novo germline mutation is an important factor in the evolution of allelic diversity and disease predisposition in a population. Here, we study the influence of genetically-inferred ancestry and environmental factors on de novo mutation rates and spectra. Using a genetically diverse sample of ~10K whole-genome sequenced trios, one of the largest de novo mutation catalogues to date, we found that genetically-inferred ancestry is associated with modest but significant changes in both germline mutation rate and spectra across continental populations. These effects may be due to genetic or environmental factors correlated with ancestry. We find epidemiological evidence that exposure to tobacco smoke is significantly associated with increased de novo mutation rate, but it does not mediate the observed ancestry effects. Investigation of several other potential mutagenic factors using Mendelian randomisation showed no consistent effects, except for age of menopause, where increased age corresponded to a reduction in de novo mutation rate. Overall, our study presents evidence on new factors influencing de novo mutational rate and spectra.

Despite food choices being one of the most important factors influencing health, efforts to identify individual food groups and dietary patterns that cause disease have been challenging, with traditional nutritional epidemiological approaches plagued by biases and confounding. After identifying 302 (289 novel) individual genetic determinants of dietary intake in 445,779 individuals in the UK Biobank study, we develop a statistical genetics framework that enables us, for the first time, to directly assess the impact of food choices on health outcomes. We show that the biases which affect observational studies extend also to GWAS, genetic correlations and causal inference through genetics, which can be corrected by applying our methods. Finally, by applying Mendelian Randomization approaches to the corrected results we identify some of the first robust causal associations between eating patterns and risks of cancer, heart disease and obesity, distinguishing between the effects of specific foods or dietary patterns.

Cannabis use is a heritable trait [1] that has been associated with adverse mental health outcomes. To identify risk variants and improve our knowledge of the genetic etiology of cannabis use, we performed the largest genome-wide association study (GWAS) meta-analysis for lifetime cannabis use (N=184,765) to date. We identified 4 independent loci containing genome-wide significant SNP associations. Gene-based tests revealed 29 genome-wide significant genes located in these 4 loci and 8 additional regions. All SNPs combined explained 10% of the variance in lifetime cannabis use. The most significantly associated gene, CADM2, has previously been associated with substance use and risk-taking phenotypes [2-4]. We used S-PrediXcan to explore gene expression levels and found 11 unique eGenes. LD-score regression uncovered genetic correlations with smoking, alcohol use and mental health outcomes, including schizophrenia and bipolar disorder. Mendelian randomisation analysis provided evidence for a causal positive influence of schizophrenia risk on lifetime cannabis use.

Abstract Age at first sexual intercourse (AFS) and age at first birth (AFB) have implications for health and evolutionary fitness. In the largest genome-wide association study to date (AFS, N=387,338; AFB, N=542,901), we identify 370 independent signals, 11 sex-specific, with a 5-6% polygenic score (PGS) prediction. Heritability of AFB shifted from 9% [CI=4-14] for women born in 1940 to 22% [CI=19-25] in 1965. Signals are driven by the genetics of reproductive biology and externalising behaviour, with key genes related to follicle stimulating hormone (FSHB), implantation (ESR1), infertility, and spermatid differentiation. Polycystic Ovarian Syndrome leads to later AFB, linking with infertility. Late AFB is protective against later-life disease and associated with parental longevity. Higher childhood socioeconomic circumstances and those in the highest PGS decile (90%+) experience markedly later reproductive onset. Results are relevant for improving teenage and late-life health, for understanding longevity, and guiding experimentation into mechanisms of infertility.

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a disorder characterized by hyperandrogenism, ovulatory dysfunction and polycystic ovarian morphology. Affected women frequently have metabolic disturbances including insulin resistance and dysregulation of glucose homeostasis. PCOS is diagnosed with two different sets of diagnostic criteria, resulting in a phenotypic spectrum of PCOS cases. The genetic similarities between cases diagnosed with different criteria have been largely unknown. Previous studies in Chinese and European subjects have identified 16 loci associated with risk of PCOS. We report a meta-analysis from 10,074 PCOS cases and 103,164 controls of European ancestry and characterisation of PCOS related traits. We identified 3 novel loci (near PLGRKT, ZBTB16 and MAPRE1), and provide replication of 11 previously reported loci. Identified variants were associated with hyperandrogenism, gonadotropin regulation and testosterone levels in affected women. Genetic correlations with obesity, fasting insulin, type 2 diabetes, lipid levels and coronary artery disease indicate shared genetic architecture between metabolic traits and PCOS. Mendelian randomization analyses suggested variants associated with body mass index, fasting insulin, menopause timing, depression and male-pattern balding play a causal role in PCOS. Only one locus differed in its association by diagnostic criteria, otherwise the genetic architecture was similar between PCOS diagnosed by self-report and PCOS diagnosed by NIH or Rotterdam criteria across common variants at 13 loci.

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

Mosaic loss of chromosome Y (LOY) in circulating white blood cells is the most common form of clonal mosaicism, yet our knowledge of the causes and consequences of this is limited. Using a newly developed approach, we estimate that 20% of the UK Biobank male population (N=205,011) has detectable LOY. We identify 156 autosomal genetic determinants of LOY, which we replicate in 757,114 men of European and Japanese ancestry. These loci highlight genes involved in cell-cycle regulation, cancer susceptibility, somatic drivers of tumour growth and cancer therapy targets. Genetic susceptibility to LOY is associated with non-haematological health outcomes in both men and women, supporting the hypothesis that clonal haematopoiesis is a biomarker of genome instability in other tissues. Single-cell RNA sequencing identifies dysregulated autosomal gene expression in leukocytes with LOY, providing insights into how LOY may confer cellular growth advantage. Collectively, these data highlight the utility of studying clonal mosaicism to uncover fundamental mechanisms underlying cancer and other ageing-related diseases.