A bstract The parahippocampus-hippocampus complex in the mesiotemporal lobe (MTL) is implicated in many different cognitive processes, is compromised in numerous disorders, and exhibits a unique cytoarchitectural transition from six-layered isocortex to three-layered allocortex. Our study leveraged an ultra-high-resolution histological reconstruction of a human brain to (i) develop a continuous surface model of the MTL iso-to-allocortex transition and (ii) quantitatively characterise the region’s cytoarchitecture. We projected the model into the native space of in vivo functional magnetic resonance imaging of healthy adults to (iii) construct a generative model of its intrinsic circuitry and (iv) determine its relationship with distributed functional dynamics of macroscale isocortical fluctuations. We provide evidence that the most prominent axis of cytoarchitectural differentiation of the MTL follows infolding from iso-to-allocortex and is defined by depth-specific variations in neuron density. Intrinsic effective connectivity exhibited a more complex relationship to MTL geometry, varying across both iso-to-allocortical and anterior-posterior axes. Variation along the long axis of the MTL was associated with differentiation between transmodal and unimodal systems, with anterior regions linked to transmodal cortex. In contrast, the iso-to-allocortical gradient was associated with the multiple demand system, with isocortex linked to regions activated when task demands prohibit the use of prior knowledge. Our findings establish a novel model of the MTL, in which its broad influence on neural function emerges through the combination micro- and macro-scale structural features.

A bstract Neuroimaging stands to benefit from emerging ultrahigh-resolution histological atlases of the human brain; the first of which is “BigBrain”. Ongoing research aims to characterise regional differentiation of cytoarchitecture with BigBrain and to optimise registration of BigBrain with standard neuroimaging templates. Together, this work paves the way for multi-scale investigations of brain organisation. However, working with BigBrain can present new challenges for neuroimagers, including dealing with cellular resolution neuroanatomy and complex transformation procedures. To simplify workflows and support adoption of best practices, we developed BigBrainWarp, a toolbox for integration of BigBrain with multimodal neuroimaging. The primary BigBrainWarp function wraps multiple state-of-the-art deformation matrices into one line of code, allowing users to easily map data between BigBrain and standard MRI spaces. Additionally, the toolbox contains ready-to-use cytoarchitectural features to improve accessibility of histological information. The present article discusses recent contributions to BigBrain-MRI integration and demonstrates the utility of BigBrainWarp for further investigations.

Abstract Fetal functional magnetic resonance imaging (fMRI) offers critical insight into the developing brain and could aid in predicting developmental outcomes. As the fetal brain is surrounded by heterogeneous tissue, it is not possible to use adult- or child-based segmentation toolboxes. Manually-segmented masks can be used to extract the fetal brain; however, this comes at significant time costs. Here, we present a new BIDS App for masking fetal fMRI, funcmasker-flex , that overcomes these issues with a robust 3D convolutional neural network (U-net) architecture implemented in an extensible and transparent Snakemake workflow. Open-access fetal fMRI data with manual brain masks from 159 fetuses (1103 total volumes) were used for training and testing the U-net model. We also tested generalizability of the model using 82 locally acquired functional scans from 19 fetuses, which included over 2300 manually segmented volumes. Dice metrics were used to compare performance of funcmasker-flex to the ground truth manually segmented volumes, and segmentations were consistently robust (all Dice metrics ≥0.74). The tool is freely available and can be applied to any BIDS dataset containing fetal bold sequences. funcmasker-flex reduces the need for manual segmentation, even when applied to novel fetal functional datasets, resulting in significant time-cost savings for performing fetal fMRI analysis.

Abstract Tools available for reproducible, quantitative assessment of brain correspondence have been limited. We previously validated the anatomical fiducial (AFID) placement protocol for point-based assessment of image registration with millimetric (mm) accuracy. In this data descriptor, we release curated AFID placements for some of the most commonly used structural magnetic resonance imaging templates and datasets. The release of our accurate placements allows for rapid quality control of image registration, teaching neuroanatomy, and clinical applications such as disease diagnosis and surgical targeting. We release placements on individual subjects from four datasets (n = 132 subjects for a total of 15,232 fiducials) and more than 10 brain templates (4,288 fiducials), compiling over 300 human rater hours of annotation. We also validate human rater accuracy of released placements to be within 1-2 mm (using a total of 50,336 Euclidean distances), consistent with prior studies. Our data is compliant with the Brain Imaging Data Structure (BIDS) allowing for facile incorporation into modern neuroimaging analysis pipelines. Data is accessible on GitHub ( https://github.com/afids/afids-data ).

Abstract The internal architecture of the hippocampus is challenging to map in detail using traditional histology and in-vivo neuroimaging. This is due, in part, to its complex archicortical folding that is difficult to appreciate in both modalities. Here, we aimed to overcome this challenge by leveraging the unique histological dataset available as open-source 3D BigBrain. Specifically, we investigated the relationship between topology, laminar cytoarchitecture, and detailed morphology with respect to hippocampal subfields and its anterior-posterior axis. Inspired by computational parcellation methods used in the neocortex, we topologically ‘unfolded’ the hippocampus and mapped it with respect to 5 morphological and 10 laminar features. Several features, including thickness, gyrification, and mean neuronal density, clearly differed between subfields. Indeed, data-driven clustering of all features revealed subdivisions which closely resemble manually defined subfields. Some features, most notably gyrification, also showed anterior-posterior differences within subfields, which may relate to connectivity and functional differences described in previous literature. Overall these findings offer quantifiable markers of hippocampal subfields, and provide new anatomical insight into the topology and properties of hippocampal tissue. Future applications could involve translation to in-vivo MRI for probing the internal hippocampal architecture at this mesoscale in cognition and disease.

Objective: The hippocampus is considered a putative marker in schizophrenia with early volume deficits of select subfields. Certain subregions are thought to be more vulnerable due to a glutamate-driven mechanism of excitotoxicity, hypermetabolism, and then degeneration. Here, we explored whether hippocampal anomalies in first-episode psychosis (FEP) correlate with glutamate receptor density via a serotonin receptor proxy by leveraging structural neuroimaging, spectroscopy (MRS), and gene expression. Methods: High field 7T brain MR images were collected from 27 control, 41 FEP participants, along with 1H-MRS measures of glutamate. Automated methods were used to delineate the hippocampus and atlases of the serotonin receptor system were used to map receptor density across the hippocampus and subfields. We used gene expression data from the Allen Human Brain Atlas to test for correlations between serotonin and glutamate receptor genes. Results: We found reduced hippocampal volumes in FEP, replicating previous findings. Amongst the subfields, CA4-dentate gyrus showed greatest reductions. Gene expression analysis indicated 5-HTR1A and 5-HTR4 receptor subtypes as predictors of AMPA and NMDA receptor expression, respectively. Volumetric differences in the subfields correlated most strongly with 5-HT1A (R=0.64, p=4.09E-03) and 5-HT4 (R=0.54, p=0.02) densities as expected, and replicated using previously published data from two FEP studies. Measures of individual structure-receptor alignment were derived through normative modeling of hippocampal shape and correlations to receptor distributions, termed Receptor-Specific Morphometric Signatures (RSMS). Right-sided 5-HT4 RSMS was correlated with glutamate (R=0.357, p=0.048). Conclusions: We demonstrate glutamate-driven hippocampal remodeling in FEP through a receptor-density gated mechanism, thus providing a mechanistic explanation of how redox dysregulation affects brain structure and symptomatic heterogeneity in schizophrenia.

Abstract Establishing spatial correspondence between subject and template images is necessary in neuroimaging research and clinical applications such as brain mapping and stereotactic neurosurgery. Our anatomical fiducials (AFIDs) framework has recently been validated to serve as a quantitative measure of image registration based on salient anatomical features. In this study, we sought to apply the AFIDs protocol to the clinic, focusing on structural magnetic resonance images obtained from patients with Parkinson’s Disease (PD). We confirmed AFIDs could be placed to millimetric accuracy in the PD dataset with results comparable to those in normal control subjects. We evaluated subject-to-template registration using this framework by aligning the clinical scans to standard template space using a robust open preprocessing workflow. We found that registration errors measured using AFIDs were higher than previously reported, suggesting the need for optimization of image processing pipelines for clinical grade datasets. Finally, we examined the utility of using point-to-point distances between AFIDs as a morphometric biomarker of PD, finding evidence of reduced distances between AFIDs that circumscribe regions known to be affected in PD including the substantia nigra. Overall, we provide evidence that AFIDs can be successfully applied in a clinical setting and utilized to provide localized and quantitative measures of registration error. AFIDs provide clinicians and researchers with a common, open framework for quality control and validation of spatial correspondence and the location of anatomical structures, facilitating aggregation of imaging datasets and comparisons between various neurological conditions.

Fiber tractography based on non-invasive diffusion imaging is at the heart of connectivity studies of the human brain. To date, the approach has not been systematically validated in ground truth studies. Based on a simulated human brain dataset with ground truth white matter tracts, we organized an open international tractography challenge, which resulted in 96 distinct submissions from 20 research groups. While most state-of-the-art algorithms reconstructed 90% of ground truth bundles to at least some extent, on average they produced four times more invalid than valid bundles. About half of the invalid bundles occurred systematically in the majority of submissions. Our results demonstrate fundamental ambiguities inherent to tract reconstruction methods based on diffusion orientation information, with critical consequences for the approach of diffusion tractography in particular and human connectivity studies in general.

Abstract Observers perceive their visual environment in unique ways. How ventral visual stream (VVS) regions represent subjectively perceived object characteristics remains poorly understood. We hypothesized that the visual similarity between objects that observers perceive is reflected with highest fidelity in neural activity patterns in perirhinal and anterolateral entorhinal cortex at the apex of the VVS object-processing hierarchy. To address this issue with fMRI, we administered a task that required discrimination between images of exemplars from real-world categories. Further, we obtained ratings of perceived visual similarities. We found that perceived visual similarities predicted discrimination performance in an observer-specific manner. As anticipated, activity patterns in perirhinal and anterolateral entorhinal cortex predicted perceived similarity structure, including those aspects that are observer-specific, with higher fidelity than any other region examined. Our findings provide new evidence that representations of the visual world at the apex of the VVS differ across observers in ways that influence behaviour.

Accurate spatial correspondence between template and subject images is a crucial step in neuroimaging studies and clinical applications like stereotactic neurosurgery. In the absence of a robust quantitative approach, we sought to propose and validate a set of point landmarks, anatomical fiducials (AFIDs), that could be quickly, accurately, and reliably placed on magnetic resonance images of the human brain. Using several publicly available brain templates and individual participant datasets, novice users could be trained to place a set of 32 AFIDs with millimetric accuracy. Furthermore, the utility of the AFIDs protocol is demonstrated for evaluating subject-to-template and template-to-template registration. Specifically, we found that commonly used voxel overlap metrics were relatively insensitive to focal misregistrations compared to AFID point-based measures. Our entire protocol and study framework leverages open resources and tools, and has been developed with full transparency in mind so that others may freely use, adopt, and modify. This protocol holds value for a broad number of applications including alignment of brain images and teaching neuroanatomy.