Sex differences in the human brain are of interest for many reasons: for example, there are sex differences in the observed prevalence of psychiatric disorders and in some psychological traits that brain differences might help to explain. We report the largest single-sample study of structural and functional sex differences in the human brain (2750 female, 2466 male participants; mean age 61.7 years, range 44–77 years). Males had higher raw volumes, raw surface areas, and white matter fractional anisotropy; females had higher raw cortical thickness and higher white matter tract complexity. There was considerable distributional overlap between the sexes. Subregional differences were not fully attributable to differences in total volume, total surface area, mean cortical thickness, or height. There was generally greater male variance across the raw structural measures. Functional connectome organization showed stronger connectivity for males in unimodal sensorimotor cortices, and stronger connectivity for females in the default mode network. This large-scale study provides a foundation for attempts to understand the causes and consequences of sex differences in adult brain structure and function.

Genetic correlations estimated from genome-wide association studies (GWASs) reveal pervasive pleiotropy across a wide variety of phenotypes. We introduce genomic structural equation modelling (genomic SEM): a multivariate method for analysing the joint genetic architecture of complex traits. Genomic SEM synthesizes genetic correlations and single-nucleotide polymorphism heritabilities inferred from GWAS summary statistics of individual traits from samples with varying and unknown degrees of overlap. Genomic SEM can be used to model multivariate genetic associations among phenotypes, identify variants with effects on general dimensions of cross-trait liability, calculate more predictive polygenic scores and identify loci that cause divergence between traits. We demonstrate several applications of genomic SEM, including a joint analysis of summary statistics from five psychiatric traits. We identify 27 independent single-nucleotide polymorphisms not previously identified in the contributing univariate GWASs. Polygenic scores from genomic SEM consistently outperform those from univariate GWASs. Genomic SEM is flexible and open ended, and allows for continuous innovation in multivariate genetic analysis.

Age-associated disease and disability are placing a growing burden on society. However, ageing does not affect people uniformly. Hence, markers of the underlying biological ageing process are needed to help identify people at increased risk of age-associated physical and cognitive impairments and ultimately, death. Here, we present such a biomarker, ‘brain-predicted age’, derived using structural neuroimaging. Brain-predicted age was calculated using machine-learning analysis, trained on neuroimaging data from a large healthy reference sample (N=2001), then tested in the Lothian Birth Cohort 1936 (N=669), to determine relationships with age-associated functional measures and mortality. Having a brain-predicted age indicative of an older-appearing brain was associated with: weaker grip strength, poorer lung function, slower walking speed, lower fluid intelligence, higher allostatic load and increased mortality risk. Furthermore, while combining brain-predicted age with grey matter and cerebrospinal fluid volumes (themselves strong predictors) not did improve mortality risk prediction, the combination of brain-predicted age and DNA-methylation-predicted age did. This indicates that neuroimaging and epigenetics measures of ageing can provide complementary data regarding health outcomes. Our study introduces a clinically-relevant neuroimaging ageing biomarker and demonstrates that combining distinct measurements of biological ageing further helps to determine risk of age-related deterioration and death.

Understanding the determinants of socioeconomic status (SES) is an important economic and social goal. Several major influences on SES are known, yet much of the variance in SES remains unexplained. In a large, population-representative sample from the United Kingdom, we tested the effects of mathematics and reading achievement at age 7 on attained SES by age 42. Mathematics and reading ability both had substantial positive associations with adult SES, above and beyond the effects of SES at birth, and with other important factors, such as intelligence. Achievement in mathematics and reading was also significantly associated with intelligence scores, academic motivation, and duration of education. These findings suggest effects of improved early mathematics and reading on SES attainment across the life span.

Background: The DNA methylation-based 'epigenetic clock' correlates strongly with chronological age, but it is currently unclear what drives individual differences. We examine cross-sectional and longitudinal associations between the epigenetic clock and four mortality-linked markers of physical and mental fitness: lung function, walking speed, grip strength and cognitive ability.

Quantifying the microstructural properties of the human brain's connections is necessary for understanding normal ageing and disease. Here we examine brain white matter magnetic resonance imaging (MRI) data in 3,513 generally healthy people aged 44.64-77.12 years from the UK Biobank. Using conventional water diffusion measures and newer, rarely studied indices from neurite orientation dispersion and density imaging, we document large age associations with white matter microstructure. Mean diffusivity is the most age-sensitive measure, with negative age associations strongest in the thalamic radiation and association fibres. White matter microstructure across brain tracts becomes increasingly correlated in older age. This may reflect an age-related aggregation of systemic detrimental effects. We report several other novel results, including age associations with hemisphere and sex, and comparative volumetric MRI analyses. Results from this unusually large, single-scanner sample provide one of the most extensive characterizations of age associations with major white matter tracts in the human brain.

People's differences in cognitive functions are partly heritable and are associated with important life outcomes. Previous genome-wide association (GWA) studies of cognitive functions have found evidence for polygenic effects yet, to date, there are few replicated genetic associations. Here we use data from the UK Biobank sample to investigate the genetic contributions to variation in tests of three cognitive functions and in educational attainment. GWA analyses were performed for verbal-numerical reasoning (N=36 035), memory (N=112 067), reaction time (N=111 483) and for the attainment of a college or a university degree (N=111 114). We report genome-wide significant single-nucleotide polymorphism (SNP)-based associations in 20 genomic regions, and significant gene-based findings in 46 regions. These include findings in the ATXN2, CYP2DG, APBA1 and CADM2 genes. We report replication of these hits in published GWA studies of cognitive function, educational attainment and childhood intelligence. There is also replication, in UK Biobank, of SNP hits reported previously in GWA studies of educational attainment and cognitive function. GCTA-GREML analyses, using common SNPs (minor allele frequency>0.01), indicated significant SNP-based heritabilities of 31% (s.e.m.=1.8%) for verbal-numerical reasoning, 5% (s.e.m.=0.6%) for memory, 11% (s.e.m.=0.6%) for reaction time and 21% (s.e.m.=0.6%) for educational attainment. Polygenic score analyses indicate that up to 5% of the variance in cognitive test scores can be predicted in an independent cohort. The genomic regions identified include several novel loci, some of which have been associated with intracranial volume, neurodegeneration, Alzheimer's disease and schizophrenia.

Causes of the well-documented association between low levels of cognitive functioning and many adverse neuropsychiatric outcomes, poorer physical health and earlier death remain unknown. We used linkage disequilibrium regression and polygenic profile scoring to test for shared genetic aetiology between cognitive functions and neuropsychiatric disorders and physical health. Using information provided by many published genome-wide association study consortia, we created polygenic profile scores for 24 vascular–metabolic, neuropsychiatric, physiological–anthropometric and cognitive traits in the participants of UK Biobank, a very large population-based sample (N=112 151). Pleiotropy between cognitive and health traits was quantified by deriving genetic correlations using summary genome-wide association study statistics and to the method of linkage disequilibrium score regression. Substantial and significant genetic correlations were observed between cognitive test scores in the UK Biobank sample and many of the mental and physical health-related traits and disorders assessed here. In addition, highly significant associations were observed between the cognitive test scores in the UK Biobank sample and many polygenic profile scores, including coronary artery disease, stroke, Alzheimer’s disease, schizophrenia, autism, major depressive disorder, body mass index, intracranial volume, infant head circumference and childhood cognitive ability. Where disease diagnosis was available for UK Biobank participants, we were able to show that these results were not confounded by those who had the relevant disease. These findings indicate that a substantial level of pleiotropy exists between cognitive abilities and many human mental and physical health disorders and traits and that it can be used to predict phenotypic variance across samples.

Intelligence, or general cognitive function, is phenotypically and genetically correlated with many traits, including a wide range of physical, and mental health variables. Education is strongly genetically correlated with intelligence (rg = 0.70). We used these findings as foundations for our use of a novel approach-multi-trait analysis of genome-wide association studies (MTAG; Turley et al. 2017)-to combine two large genome-wide association studies (GWASs) of education and intelligence, increasing statistical power and resulting in the largest GWAS of intelligence yet reported. Our study had four goals: first, to facilitate the discovery of new genetic loci associated with intelligence; second, to add to our understanding of the biology of intelligence differences; third, to examine whether combining genetically correlated traits in this way produces results consistent with the primary phenotype of intelligence; and, finally, to test how well this new meta-analytic data sample on intelligence predicts phenotypic intelligence in an independent sample. By combining datasets using MTAG, our functional sample size increased from 199,242 participants to 248,482. We found 187 independent loci associated with intelligence, implicating 538 genes, using both SNP-based and gene-based GWAS. We found evidence that neurogenesis and myelination-as well as genes expressed in the synapse, and those involved in the regulation of the nervous system-may explain some of the biological differences in intelligence. The results of our combined analysis demonstrated the same pattern of genetic correlations as those from previous GWASs of intelligence, providing support for the meta-analysis of these genetically-related phenotypes.

Polygenic scores are a popular tool for prediction of complex traits. However, prediction estimates in samples of unrelated participants can include effects of population stratification, assortative mating, and environmentally mediated parental genetic effects, a form of genotype-environment correlation (rGE). Comparing genome-wide polygenic score (GPS) predictions in unrelated individuals with predictions between siblings in a within-family design is a powerful approach to identify these different sources of prediction. Here, we compared within- to between-family GPS predictions of eight outcomes (anthropometric, cognitive, personality, and health) for eight corresponding GPSs. The outcomes were assessed in up to 2,366 dizygotic (DZ) twin pairs from the Twins Early Development Study from age 12 to age 21. To account for family clustering, we used mixed-effects modeling, simultaneously estimating within- and between-family effects for target- and cross-trait GPS prediction of the outcomes. There were three main findings: (1) DZ twin GPS differences predicted DZ differences in height, BMI, intelligence, educational achievement, and ADHD symptoms; (2) target and cross-trait analyses indicated that GPS prediction estimates for cognitive traits (intelligence and educational achievement) were on average 60% greater between families than within families, but this was not the case for non-cognitive traits; and (3) much of this within- and between-family difference for cognitive traits disappeared after controlling for family socio-economic status (SES), suggesting that SES is a major source of between-family prediction through rGE mechanisms. These results provide insights into the patterns by which rGE contributes to GPS prediction, while ruling out confounding due to population stratification and assortative mating. Polygenic scores are a popular tool for prediction of complex traits. However, prediction estimates in samples of unrelated participants can include effects of population stratification, assortative mating, and environmentally mediated parental genetic effects, a form of genotype-environment correlation (rGE). Comparing genome-wide polygenic score (GPS) predictions in unrelated individuals with predictions between siblings in a within-family design is a powerful approach to identify these different sources of prediction. Here, we compared within- to between-family GPS predictions of eight outcomes (anthropometric, cognitive, personality, and health) for eight corresponding GPSs. The outcomes were assessed in up to 2,366 dizygotic (DZ) twin pairs from the Twins Early Development Study from age 12 to age 21. To account for family clustering, we used mixed-effects modeling, simultaneously estimating within- and between-family effects for target- and cross-trait GPS prediction of the outcomes. There were three main findings: (1) DZ twin GPS differences predicted DZ differences in height, BMI, intelligence, educational achievement, and ADHD symptoms; (2) target and cross-trait analyses indicated that GPS prediction estimates for cognitive traits (intelligence and educational achievement) were on average 60% greater between families than within families, but this was not the case for non-cognitive traits; and (3) much of this within- and between-family difference for cognitive traits disappeared after controlling for family socio-economic status (SES), suggesting that SES is a major source of between-family prediction through rGE mechanisms. These results provide insights into the patterns by which rGE contributes to GPS prediction, while ruling out confounding due to population stratification and assortative mating.