Ancient DNA has revolutionized our understanding of human population history. However, its potential to examine how rapid cultural evolution to new lifestyles may have driven biological adaptation has not been met, largely due to limited sample sizes. We assembled genome-wide data from 1,291 individuals from Europe over 10,000 years, providing a dataset that is large enough to resolve the timing of selection into the Neolithic, Bronze Age, and Historical periods. We identified 25 genetic loci with rapid changes in frequency during these periods, a majority of which were previously undetected. Signals specific to the Neolithic transition are associated with body weight, diet, and lipid metabolism-related phenotypes. They also include immune phenotypes, most notably a locus that confers immunity to Salmonella infection at a time when ancient Salmonella genomes have been shown to adapt to human hosts, thus providing a possible example of human-pathogen co-evolution. In the Bronze Age, selection signals are enriched near genes involved in pigmentation and immune-related traits, including at a key human protein interactor of SARS-CoV-2. Only in the Historical period do the selection candidates we detect largely mirror previously-reported signals, highlighting how the statistical power of previous studies was limited to the last few millennia. The Historical period also has multiple signals associated with vitamin D binding, providing evidence that lactase persistence may have been part of an oligogenic adaptation for efficient calcium uptake and challenging the theory that its adaptive value lies only in facilitating caloric supplementation during times of scarcity. Finally, we detect selection on complex traits in all three periods, including selection favoring variants that reduce body weight in the Neolithic. In the Historical period, we detect selection favoring variants that increase risk for cardiovascular disease plausibly reflecting selection for a more active inflammatory response that would have been adaptive in the face of increased infectious disease exposure. Our results provide an evolutionary rationale for the high prevalence of these deadly diseases in modern societies today and highlight the unique power of ancient DNA in elucidating biological change that accompanied the profound cultural transformations of recent human history.

Humans exhibit distinct characteristics compared to our primate and ancient hominin ancestors including bipedal locomotion and enhanced neurocognitive ability, but the timing of accelerated changes in these traits is uncertain. To investigate if specific trait-associated variation show enrichment during particular periods of human evolution, we combine genome wide association study (GWAS) data from 70 traits, spanning multiple categories including AI-based image-derived morphological phenotypes of the brain, heart, and skeletal tissues with data from 12 different evolutionary regions obtained from comparative functional genomics, multi-species alignments from long read sequencing, and ancient DNA reflecting 4 different major evolutionary divergence points. These regions cover epigenetic differences in the brain between humans and rhesus macaques, various human accelerated regions (HARs) including regions from the Zoonomia Project, ancient selective sweeps, and Neanderthal introgressed alleles. Using two complementary approaches to examine enrichment between GWAS loci and genomic regions, we show that more phenotypes are enriched in earlier periods of divergence of humans with macaques and chimps, and less so during the divergence with Neanderthals. These traits span respiratory, dermatological, reproductive, metabolic, and psychiatric domains along with skeletal and brain imaging traits, consistent with striking morphological changes between humans and other primates. Among brain imaging traits, we observe an enrichment of SNPs associated with the longitudinal fasciculus in human-gained epigenetic elements since macaques, the visual cortex in HARs, and the thalamus proper in Neanderthal introgressed alleles, implying associated functions such as language processing, decision making, relay of sensory signals, and motor control are enriched at different evolutionary depths.

Abstract A potential method for tracking neurovascular disease progression over time in preclinical models is multiphoton fluorescence microscopy (MPM), which can image cerebral vasculature with capillary-level resolution. However, obtaining high-quality, three-dimensional images with a traditional point scanning MPM is time-consuming and limits sample sizes for chronic studies. Here, we present a convolutional neural network-based algorithm for fast upscaling of low-resolution or sparsely sampled images and combine it with a segmentation-less vectorization process for 3D reconstruction and statistical analysis of vascular network structure. In doing so, we also demonstrate that the use of semi-synthetic training data can replace the expensive and arduous process of acquiring low- and high-resolution training pairs without compromising vectorization outcomes, and thus open the possibility of utilizing such approaches for other MPM tasks where collecting training data is challenging. We applied our approach to large field of view images and show that our method generalizes across imaging depths, disease states and other differences in neurovasculature. Our pre-trained models and lightweight architecture can be used to reduce MPM imaging time by up to fourfold without any changes in underlying hardware, thereby enabling deployability across a range of settings.

Human pelvic shape has undergone significant evolutionary change since the divergence from the chimpanzee lineage. This transformation, involving the reduction of the pelvic canal size to support bipedal locomotion, is thought to give rise to the obstetrical dilemma, a hypothesis highlighting the mismatch between the large brain size of infants and the narrowed birth canal in females. Empirical evidence for this classic hypothesis has been equivocal, largely due to a lack of sample size and appropriate types of data. To elucidate the genetic underpinnings of pelvic morphology, we applied a deep learning model to 31,115 dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) from the UK Biobank, extracting a set of seven pelvic proportion (PP) phenotypes, including measures of the birth canal. All PPs were found to be highly heritable (~25-40%) and a genome-wide association study of these traits identified 179 independent loci. Unlike other skeletal proportions including long bone lengths, the subpubic angle associated with the birth canal exhibits a genetic correlation between sexes significantly less than 1, in line with sex-specific reproductive function. PPs were also left-right asymmetric but not heritable and instead associated with handedness. We conducted phenotypic and genetic association analyses to link PPs to 3 facets of the dilemma: locomotion, pelvic floor function and childbirth. Larger birth canal phenotypes were associated with reduced walking pace, decreased risk of back pain, and increased risk of hip osteoarthritis - phenotypes linked to locomotor efficiency. We also observed that a narrower birth canal width was associated with a reduced risk of pelvic floor disorders. When examining childbirth-related outcomes, narrower birth canal phenotypes were associated with increased risk of emergency cesarean sections and obstructed labor due to insufficient dilation, but not obstructed labor due to positioning of the fetus. Finally, we examined whether the dilemma might have been alleviated through evolution. We found no association between any PPs and gestational duration, contrary to the initial prediction by Washburn in 1960. However, we found that the birth weight of the child, a proxy for skull and brain size, was genetically correlated with birth canal width but not with other PPs. Collectively, our study offers fresh insight on a 60-year-old debate in human evolutionary studies. Our results support the idea that the obstetrical dilemma has played a central role in the co-evolution of the human brain and pelvis, while also highlighting the potential role of associated factors such as pelvic floor health.

Heterozygous mutations within homozygous sequences descended from a recent common ancestor offer a way to ascertain de novo mutations (DNMs) across multiple generations. Using exome sequences from 3,222 British-Pakistani individuals with high parental relatedness, we estimate a mutation rate of 1.45 ± 0.05 × 10-8 per base pair per generation in autosomal coding sequence, with a corresponding non-crossover gene conversion rate of 8.75 ± 0.05 × 10-6 per base pair per generation. This is at the lower end of exome mutation rates previously estimated in parent-offspring trios, suggesting that post-zygotic mutations contribute little to the human germline mutation rate. We found frequent recurrence of mutations at polymorphic CpG sites, and an increase in C to T mutations in a 5' CCG 3' → 5' CTG 3' context in the Pakistani population compared to Europeans, suggesting that mutational processes have evolved rapidly between human populations.

Complete gene knockouts are highly informative about gene function. We exome sequenced 3,222 British Pakistani-heritage adults with high parental relatedness, discovering 1,111 rare-variant homozygous likely loss of function (rhLOF) genotypes predicted to disrupt (knockout) 781 genes. Based on depletion of rhLOF genotypes, we estimate that 13.6% of knockouts are incompatible with adult life, finding on average 1.6 heterozygous recessive lethal LOF variants per adult. Linking to lifelong health records, we observed no association of rhLOF genotypes with prescription- or doctor-consultation rate, and no disease-related phenotypes in 33 of 42 individuals with rhLOF genotypes in recessive Mendelian disease genes. Phased genome sequencing of a healthy PRDM9 knockout mother, her child and controls, showed meiotic recombination sites localised away from PRDM9-dependent hotspots, demonstrating PRDM9 redundancy in humans.

Ancient DNA (aDNA) has been a revolutionary technology in understanding human history but has not been used extensively to study natural selection as large sample sizes to study allele frequency changes over time have thus far not been available. Here, we examined a time transect of 708 published samples over the past 7,000 years of European history using multi-locus genotype-based selection scans. As aDNA data is affected by high missingness, ascertainment bias, DNA damage, random allele calling, and is unphased, we first validated our selection scan, G12ancient, on simulated data resembling aDNA under a demographic model that captures broad features of the allele frequency spectrum of European genomes as well as positive controls that have been previously identified and functionally validated in modern European datasets on data from ancient individuals from time periods very close to the present time. We then applied our statistic to the aDNA time transect to detect and resolve the timing of natural selection occurring genome wide and found several candidates of selection across the different time periods that had not been picked up by selection scans using single SNP allele frequency approaches. In addition, enrichment analysis discovered multiple categories of complex traits that might be under adaptation across these periods. Our results demonstrate the utility of applying different types of selection scans to aDNA to uncover putative selection signals at loci in the ancient past that might have been masked in modern samples.

The genetic formation of Central and South Asian populations has been unclear because of an absence of ancient DNA. To address this gap, we generated genome-wide data from 362 ancient individuals, including the first from eastern Iran, Turan (Uzbekistan, Turkmenistan, and Tajikistan), Bronze Age Kazakhstan, and South Asia. Our data reveal a complex set of genetic sources that ultimately combined to form the ancestry of South Asians today. We document a southward spread of genetic ancestry from the Eurasian Steppe, correlating with the archaeologically known expansion of pastoralist sites from the Steppe to Turan in the Middle Bronze Age (2300-1500 BCE). These Steppe communities mixed genetically with peoples of the Bactria Margiana Archaeological Complex (BMAC) whom they encountered in Turan (primarily descendants of earlier agriculturalists of Iran), but there is no evidence that the main BMAC population contributed genetically to later South Asians. Instead, Steppe communities integrated farther south throughout the 2nd millennium BCE, and we show that they mixed with a more southern population that we document at multiple sites as outlier individuals exhibiting a distinctive mixture of ancestry related to Iranian agriculturalists and South Asian hunter-gathers. We call this group Indus Periphery because they were found at sites in cultural contact with the Indus Valley Civilization (IVC) and along its northern fringe, and also because they were genetically similar to post-IVC groups in the Swat Valley of Pakistan. By co-analyzing ancient DNA and genomic data from diverse present-day South Asians, we show that Indus Periphery-related people are the single most important source of ancestry in South Asia — consistent with the idea that the Indus Periphery individuals are providing us with the first direct look at the ancestry of peoples of the IVC — and we develop a model for the formation of present-day South Asians in terms of the temporally and geographically proximate sources of Indus Periphery-related, Steppe, and local South Asian hunter-gatherer-related ancestry. Our results show how ancestry from the Steppe genetically linked Europe and South Asia in the Bronze Age, and identifies the populations that almost certainly were responsible for spreading Indo-European languages across much of Eurasia.

Admixture graphs represent the genetic relationship between a set of populations through splits, drift and admixture. In this paper we present the Julia package miqoGraph, which uses mixed-integer quadratic optimization to fit topology, drift lengths, and admixture proportions simultaneously. Inference of topology is particularly powerful, with integer optimization automating what is usually an arduous manual process.

The human skeletal form underlies our ability to walk on two legs, but unlike standing height, the genetic basis of limb lengths and skeletal proportions is less well understood. Here we applied a deep learning model to 31,221 whole body dual-energy X-ray absorptiometry (DXA) images from the UK Biobank (UKB) to extract 23 different image-derived phenotypes (IDPs) that include all long bone lengths as well as hip and shoulder width, which we analyzed while controlling for height. All skeletal proportions are highly heritable (∼40-50%), and genome-wide association studies (GWAS) of these traits identified 179 independent loci, of which 102 loci were not associated with height. These loci are enriched in genes regulating skeletal development as well as associated with rare human skeletal diseases and abnormal mouse skeletal phenotypes. Genetic correlation and genomic structural equation modeling indicated that limb proportions exhibited strong genetic sharing but were genetically independent of width and torso proportions. Phenotypic and polygenic risk score analyses identified specific associations between osteoarthritis (OA) of the hip and knee, the leading causes of adult disability in the United States, and skeletal proportions of the corresponding regions. We also found genomic evidence of evolutionary change in arm-to-leg and hip-width proportions in humans consistent with striking anatomical changes in these skeletal proportions in the hominin fossil record. In contrast to cardiovascular, auto-immune, metabolic, and other categories of traits, loci associated with these skeletal proportions are significantly enriched in human accelerated regions (HARs), and regulatory elements of genes differentially expressed through development between humans and the great apes. Taken together, our work validates the use of deep learning models on DXA images to identify novel and specific genetic variants affecting the human skeletal form and ties a major evolutionary facet of human anatomical change to pathogenesis.