Identifying the cell types constituting brain circuits is a fundamental question in neuroscience and motivates the generation of taxonomies based on electrophysiological, morphological and molecular single cell properties. Establishing the correspondence across data modalities and understanding the underlying principles has proven challenging. Bio-realistic computational models offer the ability to probe cause-and-effect and have historically been used to explore phenomena at the single-neuron level. Here we introduce a computational optimization workflow used for the generation and evaluation of more than 130 million single neuron models with active conductances. These models were based on 230 in vitro electrophysiological experiments followed by morphological reconstruction from the mouse visual cortex. We show that distinct ion channel conductance vectors exist that distinguish between major cortical classes with passive and h-channel conductances emerging as particularly important for classification. Next, using models of genetically defined classes, we show that differences in specific conductances predicted from the models reflect differences in gene expression in excitatory and inhibitory cell types as experimentally validated by single-cell RNA-sequencing. The differences in these conductances, in turn, explain many of the electrophysiological differences observed between cell types. Finally, we show the robustness of the herein generated single-cell models as representations and realizations of specific cell types in face of biological variability and optimization complexity. Our computational effort generated models that reconcile major single-cell data modalities that define cell types allowing for causal relationships to be examined.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Abstract Temporal lobe epilepsy is the fourth most common neurological disorder with about 40% of patients not responding to pharmacological treatment. Increased cellular loss in the hippocampus is linked to disease severity and pathological phenotypes such as heightened seizure propensity. While the hippocampus is the target of therapeutic interventions such as temporal lobe resection, the impact of the disease at the cellular level remains unclear in humans. Here we show that properties of hippocampal granule cells change with disease progression as measured in living, resected hippocampal tissue excised from epilepsy patients. We show that granule cells increase excitability and shorten response latency while also enlarging in cellular volume, surface area and spine density. Single-cell RNA sequencing combined with simulations ascribe the observed electrophysiological changes to gradual modification in three key ion channel conductances: BK, Cav2.2 and Kir2.1. In a bio-realistic computational network model, we show that the changes related to disease progression bring the circuit into a more excitable state. In turn, we observe that by reversing these changes in the three key conductances produces a less excitable, “early disease-like” state. These results provide mechanistic understanding of epilepsy in humans and will inform future therapies such as viral gene delivery to reverse the course of the disorder.

The activity and connectivity of inhibitory cells has a profound impact on the operation of neuronal networks. While the average connectivity of many inhibitory cell types has been characterized, we still lack an understanding of how individual interneurons distribute their synapses onto their targets and how heterogeneous the inhibition is onto different individual excitatory neurons. Here, we use large-scale volumetric electron microscopy (EM) and functional imaging to address this question for chandelier cells in layer 2/3 of mouse visual cortex. Using dense morphological reconstructions from EM, we mapped the complete chandelier input onto 153 pyramidal neurons. We find that the number of input synapses is highly variable across the population, but the variability is correlated with structural features of the target neuron: soma depth, soma size, and the number of perisomatic synapses received. Functionally, we found that chandelier cell activity in vivo was highly correlated and tracks pupil diameter, a proxy for arousal state. We propose that chandelier cells provide a global signal whose strength is individually adjusted for each target neuron. This approach, combining comprehensive structural analysis with functional recordings of identified cell types, will be a powerful tool to uncover the wiring rules across the diversity of cortical cell types.

We consider the question of how sensory networks enable the detection of sensory stimuli in a combinatorial coding space. We are specifically interested in the olfactory system, wherein recent experimental studies have reported the existence of rich, enigmatic response patterns associated with stimulus onset and offset. This study aims to identify the functional relevance of such response patterns, i.e., what benefits does such neural activity provide in the context of detecting stimuli in a natural environment. We study this problem through the lens of normative, optimization-based modeling. Here, we define the notion of a low dimensional latent representation of stimulus identity, which is generated through action of the sensory network. The objective of our optimization framework is to ensure high fidelity tracking of a nominal representation in this latent space in an energy efficient manner. It turns out that the optimal motifs emerging from this framework possess morphological similarity with prototypical onset and offset responses observed in vivo. Furthermore, this objective can be exactly achieved by a network with reciprocal excitatory-inhibitory competitive dynamics, similar to interactions between principal neurons (PNs) and local neurons (LNs) in the early olfactory system of insects. The derived model also makes several predictions regarding maintenance of robust latent representations in the presence of confounding background information and tradeoffs between the energy of sensory activity and resultant behavioral measures such as speed and accuracy of stimulus detection.

The brain consists of many cell classes yet in vivo electrophysiology recordings are typically unable to identify and monitor their activity in the behaving animal. Here, we employed a systematic approach to link cellular, multi-modal in vitro properties from experiments with in vivo recorded units via computational modeling and optotagging experiments. We found two one-channel and six multi-channel clusters in mouse visual cortex with distinct in vivo properties in terms of activity, cortical depth, and behavior. We used biophysical models to map the two one- and the six multi-channel clusters to specific in vitro classes with unique morphology, excitability and conductance properties that explain their distinct extracellular signatures and functional characteristics. These concepts were tested in ground-truth optotagging experiments with two inhibitory classes unveiling distinct in vivo properties. This multi-modal approach presents a powerful way to separate in vivo clusters and infer their cellular properties from first principles.