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Seung Yoo
Author with expertise in Applications of Ultrasound in Nanostructured Materials Synthesis
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FAM19A5 Deficiency Mitigates the Aβ Plaque Burden and Improves Cognition in Mouse Models of Alzheimer’s Disease

Sumi Park et al.May 9, 2024
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ABSTRACT FAM19A5, a novel secretory protein highly expressed in the brain, is potentially associated with the progression of Alzheimer’s disease (AD). However, its role in the AD brain remains unclear. Here, we investigated the potential function of FAM19A5 in the context of AD. We generated APP/PS1 mice with partial FAM19A5 deficiency, termed APP/PS1/FAM19A5 +/LacZ mice. Compared to control APP/PS1 mice, APP/PS1/FAM19A5 +/LacZ mice exhibited significantly lower Aβ plaque density, suggesting that FAM19A5 reduction mitigates Aβ plaque formation. Notably, partial FAM19A5 depletion also prolonged the lifespan of the APP/PS1 mice. To further explore the therapeutic potential of targeting FAM19A5, we developed an anti-FAM19A5 antibody. Administration of this antibody to APP/PS1 mice significantly improved their performance in the novel object recognition test, demonstrating enhanced cognitive function. This effect was reproduced in 5XFAD mice, a model of early-onset AD characterized by rapid Aβ accumulation. Additionally, anti-FAM19A5 antibody treatment in 5XFAD mice led to increased spontaneous alternation behavior in the Y-maze test, indicating improved spatial working memory. These findings suggest that anti-FAM19A5 antibodies may be a promising therapeutic strategy for AD by reducing Aβ plaques and improving cognitive function.
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Focused ultrasound excites neurons via mechanosensitive calcium accumulation and ion channel amplification

Seung Yoo et al.May 22, 2020
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ABSTRACT Ultrasonic neuromodulation has the unique potential to provide non-invasive control of neural activity in deep brain regions with high spatial precision and without chemical or genetic modification. However, the biomolecular and cellular mechanisms by which focused ultrasound excites mammalian neurons have remained unclear, posing significant challenges for the use of this technology in research and potential clinical applications. Here, we show that focused ultrasound excites neurons through a primarily mechanical mechanism mediated by specific calcium-selective mechanosensitive ion channels. The activation of these channels results in a gradual build-up of calcium, which is amplified by calcium- and voltage-gated channels, generating a burst firing response. Cavitation, temperature changes, large-scale deformation, and synaptic transmission are not required for this excitation to occur. Pharmacological and genetic inhibition of specific ion channels leads to reduced responses to ultrasound, while over-expressing these channels results in stronger ultrasonic stimulation. These findings provide a critical missing explanation for the effect of ultrasound on neurons and facilitate the further development of ultrasonic neuromodulation and sonogenetics as unique tools for neuroscience research.
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Acoustically Detonated Biomolecules for Genetically Encodable Inertial Cavitation

Avinoam Bar‐Zion et al.Apr 29, 2019
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Recent advances in molecular engineering and synthetic biology have made it possible for biomolecular and cell-based therapies to provide highly specific disease treatment. However, both the ability to spatially target the action of such therapies, and their range of effects on the target tissue remain limited. Here we show that biomolecules and cells can be engineered to deliver potent mechanical effects at specific locations inside the body under the direction of focused ultrasound. This capability is based on gas vesicles, a unique class of air-filled protein nanostructures derived from buoyant photosynthetic microbes. We show that low-frequency ultrasound can convert these nanoscale biomolecules into micron-scale cavitating bubbles, as demonstrated with acoustic measurements and ultrafast optical microscopy. This allows gas vesicles targeted to cell-surface receptors to serve as remotely detonated cell-killing agents. In addition, it allows cells genetically engineered to express gas vesicles to be triggered with ultrasound to lyse and release therapeutic payloads. We demonstrate these capabilities in vitro, in cellulo, and in vivo. This technology equips biomolecular and cellular therapeutics with unique capabilities for spatiotemporal control and mechanical action.
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Antibody-based immunotherapy targeting FAM19A5 reverses synaptic loss and improves cognitive function in Alzheimer’s disease

Hanbyul Kim et al.Nov 22, 2023
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Abstract Alzheimer’s disease (AD) is characterized by the progressive loss of synapses, leading to cognitive decline. Immunotherapies targeting amyloidosis or tauopathy have shown promise in AD treatment, but additional therapies are needed to inhibit continuous and excessive synaptic loss, which could improve clinical outcomes by modifying the course of the disease. Understanding the mechanisms of synaptic loss is essential for the development of new therapies. Here, we propose an antibody-based immunotherapy targeting FAM19A5, a secretory protein in the brain. We found that FAM19A5 binds to LRRC4B, a post-synaptic adhesion molecule, which disassembles synaptic connections, leading to synapse elimination. FAM19A5 levels increased in association with aging and the progression of tau accumulation. We inhibited FAM19A5 using NS101, an anti-FAM19A5 monoclonal antibody, in mouse models of AD. NS101 preserved synaptic connections despite the presence of amyloid or tau aggregates. Consequently, the number of mature synapses and their function were restored, resulting in improved cognitive performance. In study participants, NS101 was delivered to the human brain across the blood-brain barrier, bound to FAM19A5, and cleared into the peripheral circulation without any toxicity. These findings demonstrate that restoring synapses by inhibiting synaptic elimination can be an effective therapeutic strategy and provide a fundamental basis for modifying AD. One-Sentence Summary The antibody NS101 targeting FAM19A5 restores synapse number and function in Alzheimer’s disease, improving cognition.
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Effects of focused ultrasound in a “clean” mouse model of ultrasonic neuromodulation

Hongsun Guo et al.May 24, 2023
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Recent studies on ultrasonic neuromodulation (UNM) in rodents have shown that focused ultrasound (FUS) can activate peripheral auditory pathways, leading to off-target and brain-wide excitation, which obscures the direct activation of the target area by FUS. To address this issue, we developed a new mouse model, the double transgenic Pou4f3+/DTR × Thy1-GCaMP6s, which allows for inducible deafening using diphtheria toxin and minimizes off-target effects of UNM while allowing effects on neural activity to be visualized with fluorescent calcium imaging. Using this model, we found that the auditory confounds caused by FUS can be significantly reduced or eliminated within a certain pressure range. At higher pressures, FUS can result in focal fluorescence dips at the target, elicit non-auditory sensory confounds, and damage tissue, leading to spreading depolarization. Under the acoustic conditions we tested, we did not observe direct calcium responses in the mouse cortex. Our findings provide a cleaner animal model for UNM and sonogenetics research, establish a parameter range within which off-target effects are confidently avoided, and reveal the non-auditory side effects of higher-pressure stimulation.
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Enhancing the Methodology for Calculating Emission Reductions in Air Quality Policies

Bomi Kim et al.Aug 1, 2024
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