Genetic variants provide a nurturing environment Genetic variants in parents may affect the fitness of their offspring, even if the child does not carry the allele. This indirect effect is referred to as “genetic nurture.” Kong et al. used data from genome-wide association studies of educational attainment to construct polygenic scores for parents that only considered the nontransmitted alleles (see the Perspective by Koellinger and Harden). The findings suggest that genetic nurture is ultimately due to genetic variation in the population and is mediated by the environment that parents create for their children. Science , this issue p. 424 ; see also p. 386

Abstract Genotype-phenotype associations can be results of direct effects, genetic nurturing effects and population stratification confounding. Genotypes from parents and siblings of the proband can be used to statistically disentangle these effects. To maximize power, a comprehensive framework for utilizing various combinations of parents’ and siblings’ genotypes is introduced. Central to the approach is mendelian imputation , a method that utilizes identity by descent (IBD) information to non-linearly impute genotypes into untyped relatives using genotypes of typed individuals. Applying the method to UK Biobank probands with at least one parent or sibling genotyped, for an educational attainment (EA) polygenic score that has an R 2 of 5.7% with EA, its predictive power based on direct genetic effect alone is demonstrated to be only about 1.4%. For women, the EA polygenic score has a bigger estimated direct effect on age-at-first-birth than EA itself.

The observation of genetic correlations between disparate traits has been interpreted as evidence of widespread pleiotropy, altered theories of human genetic architecture, and spurred considerable research activity across the natural and social sciences. Here, we introduce cross-trait assortative mating (xAM) as an alternative explanation for observed genetic correlations. We observe that xAM is common across a broad array of phenotypes and that phenotypic cross-mate correlation estimates are strongly associated with genetic correlation estimates ( R 2 = 76%). Then, we present theoretical and simulation-based results demonstrating that, under xAM, genetic correlation estimators yield significant estimates even for traits with entirely distinct genetic bases. We demonstrate that existing xAM plausibly accounts for substantial fractions of genetic correlation estimates in two large samples ( N = 827,960). For example, previously reported genetic correlation estimates between many pairs of psychiatric disorders are fully consistent with xAM alone. Finally, we provide evidence for a history of xAM at the genetic level using a novel approach based on cross-trait even/odd chromosome polygenic score correlations. Together, our results demonstrate that previous reports have likely overestimated the true genetic similarity between many phenotypes.

Abstract Polygenic indexes (PGIs) are DNA-based predictors. Their value for research in many scientific disciplines is rapidly growing. As a resource for researchers, we used a consistent methodology to construct PGIs for 47 phenotypes in 11 datasets. To maximize the PGIs’ prediction accuracies, we constructed them using genome-wide association studies—some of which are novel—from multiple data sources, including 23andMe and UK Biobank. We present a theoretical framework to help interpret analyses involving PGIs. A key insight is that a PGI can be understood as an unbiased but noisy measure of a latent variable we call the “additive SNP factor.” Regressions in which the true regressor is the additive SNP factor but the PGI is used as its proxy therefore suffer from errors-in-variables bias. We derive an estimator that corrects for the bias, illustrate the correction, and make a Python tool for implementing it publicly available.

Abstract A goal of genome-wide association studies (GWASs) is to estimate the causal effects of alleles carried by an individual on that individual (‘direct genetic effects’). Typical GWAS designs, however, are susceptible to confounding due to gene-environment correlation and non-random mating (population stratification and assortative mating). Family-based GWAS, in contrast, is robust to such confounding since it uses random, within-family genetic variation. When both parents are genotyped, a regression controlling for parental genotype provides the most powerful approach. However, parental genotypes are often missing. We have previously shown that imputing the genotypes of missing parent(s) can increase power for estimation of direct genetic effects over using genetic differences between siblings. We extend the imputation method, which previously only applied to samples with at least one genotyped sibling or parent, to ‘singletons’ (individuals without any genotyped relatives). By including singletons, the effective sample size for estimation of direct effects can be increased by up to 50%. We apply this method to 408,254 ‘White British’ individuals from the UK Biobank, obtaining an effective sample size increase of between 25% and 43% (depending upon phenotype) by including 368,629 singletons. While this approach maximizes power, it can be biased when there is strong population structure. We therefore introduce an imputation based estimator that is robust to population structure and more powerful than other robust estimators. We implement our estimators in the software package snipar using an efficient linear-mixed model (LMM) specified by a sparse genetic relatedness matrix. We examine the bias and variance of different family-based and standard GWAS estimators theoretically and in simulations with differing levels of population structure, enabling researchers to choose the appropriate approach depending on their research goals.

Sequence variants in the parental genomes that are not transmitted to a child/proband are often ignored in genetic studies. Here we show that non-transmitted alleles can impact a child through their effects on the parents and other relatives, a phenomenon we call genetic nurture. Using results from a meta-analysis of educational attainment, the polygenic score computed for the non-transmitted alleles of 21,637 probands with at least one parent genotyped has an estimated effect on the educational attainment of the proband that is 29.9% (P = 1.6×10-14) of that of the transmitted polygenic score. Genetic nurturing effects of this polygenic score extend to other traits. Paternal and maternal polygenic scores have similar effects on educational attainment, but mothers contribute more than fathers to nutrition/heath related traits.

Both direct genetic effects (effects of alleles in an individual on that individual) and indirect genetic effects - effects of alleles in an individual (e.g. parents) on another individual (e.g. offspring) - can contribute to phenotypic variation and genotype-phenotype associations. Here, we consider a phenotype affected by direct and parental indirect genetic effects under assortative mating at equilibrium. We generalize classical theory to derive a decomposition of the equilibrium phenotypic variance in terms of direct and indirect genetic effect components. We extend this theory to show that popular methods for estimating indirect genetic effects or 'genetic nurture' through analysis of parental and offspring polygenic predictors (called polygenic indices or scores - PGIs or PGSs) are substantially biased by assortative mating. We propose an improved method for estimating indirect genetic effects while accounting for assortative mating that can also correct heritability estimates for bias due to assortative mating. We validate our method in simulations and apply it to PGIs for height and educational attainment (EA), estimating that the equilibrium heritability of height is 0.699 (S.E. = 0.075 ) and finding no evidence for indirect genetic effects on height. We estimate a very high correlation between parents' underlying genetic components for EA, 0.755 (S.E. = 0.035), which is inconsistent with twin based estimates of the heritability of EA, possibly due to confounding in the EA PGI and/or in twin studies. We implement our method in the software package snipar, enabling researchers to apply the method to data including observed and/or imputed parental genotypes. We provide a theoretical framework for understanding the results of PGI analyses and a practical methodology for estimating heritability and indirect genetic effects while accounting for assortative mating.

Heritability measures the proportion of trait variation that is due to genetic inheritance. Measurement of heritability is of importance to the nature-versus-nurture debate. However, existing estimates of heritability could be biased by environmental effects. Here we introduce relatedness disequilibrium regression (RDR), a novel method for estimating heritability. RDR removes environmental bias by exploiting variation in relatedness due to random segregation. We use a sample of 54,888 Icelanders with both parents genotyped to estimate the heritability of 14 traits, including height (55.4%, S.E. 4.4%) and educational attainment (17.0%, S.E. 9.4%). Our results suggest that some other estimates of heritability could be inflated by environmental effects.

Abstract Associations between genotype and phenotype derive from four sources: direct genetic effects, indirect genetic effects from relatives, population stratification, and correlations with other variants affecting the phenotype through assortative mating. Genome-wide association studies (GWAS) of unrelated individuals have limited ability to distinguish the different sources of genotype-phenotype association, confusing interpretation of results and potentially leading to bias when those results are applied – in genetic prediction of traits, for example. With genetic data on families, the randomisation of genetic material during meiosis can be used to distinguish direct genetic effects from other sources of genotype-phenotype association. Genetic data on siblings is the most common form of genetic data on close relatives. We develop a method that takes advantage of identity-by-descent sharing between siblings to impute missing parental genotypes. Compared to no imputation, this increases the effective sample size for estimation of direct genetic effects and indirect parental effects by up to one third and one half respectively. We develop a related method for imputing missing parental genotypes when a parent-offspring pair is observed. We provide the imputation methods in a software package, SNIPar (single nucleotide imputation of parents), that also estimates genome-wide direct and indirect effects of SNPs. We apply this to a sample of 45,826 White British individuals in the UK Biobank who have at least one genotyped first degree relative. We estimate direct and indirect genetic effects for ∼5 million genome-wide SNPs for five traits. We estimate the correlation between direct genetic effects and effects estimated by standard GWAS to be 0.61 (S.E. 0.09) for years of education, 0.68 (S.E. 0.10) for neuroticism, 0.72 (S.E. 0.09) for smoking initiation, 0.87 (S.E. 0.04) for BMI, and 0.96 (S.E. 0.01) for height. These results suggest that GWAS based on unrelated individuals provides an inaccurate picture of direct genetic effects for certain human traits.

Explaining trait differences between individuals is a core but challenging aim of life sciences. Here, we introduce a powerful framework for complete decomposition of trait variation into its underlying genetic causes in diploid model organisms. We intercross two natural genomes over many sexual generations, sequence and systematically pair the recombinant gametes into a large array of diploid hybrids with fully assembled and phased genomes, termed Phased Outbred Lines (POLs). We demonstrate the capacity of the framework by partitioning fitness traits of 7310 yeast POLs across many environments, achieving near complete trait heritability (mean H2 = 91%) and precisely estimating additive (74%), dominance (8%), second (9%) and third (1.8%) order epistasis components. We found nonadditive quantitative trait loci (QTLs) to outnumber (3:1) but to be weaker than additive loci; dominant contributions to heterosis to outnumber overdominant (3:1); and pleiotropy to be the rule rather than the exception. The POL approach presented here offers the most complete decomposition of diploid traits to date and can be adapted to most model organisms.