Exome sequencing of 2,871 probands with congenital heart disease (CHD) provides new insights into the genetic architecture of these disorders. The results implicate new genes in CHD pathogenesis and highlight striking overlap between genes with damaging de novo mutations in individuals with CHD and autism. Congenital heart disease (CHD) is the leading cause of mortality from birth defects. Here, exome sequencing of a single cohort of 2,871 CHD probands, including 2,645 parent–offspring trios, implicated rare inherited mutations in 1.8%, including a recessive founder mutation in GDF1 accounting for ∼5% of severe CHD in Ashkenazim, recessive genotypes in MYH6 accounting for ∼11% of Shone complex, and dominant FLT4 mutations accounting for 2.3% of Tetralogy of Fallot. De novo mutations (DNMs) accounted for 8% of cases, including ∼3% of isolated CHD patients and ∼28% with both neurodevelopmental and extra-cardiac congenital anomalies. Seven genes surpassed thresholds for genome-wide significance, and 12 genes not previously implicated in CHD had >70% probability of being disease related. DNMs in ∼440 genes were inferred to contribute to CHD. Striking overlap between genes with damaging DNMs in probands with CHD and autism was also found.

Transcriptome-wide association analysis is a powerful approach to studying the genetic architecture of complex traits. A key component of this approach is to build a model to impute gene expression levels from genotypes by using samples with matched genotypes and gene expression data in a given tissue. However, it is challenging to develop robust and accurate imputation models with a limited sample size for any single tissue. Here, we first introduce a multi-task learning method to jointly impute gene expression in 44 human tissues. Compared with single-tissue methods, our approach achieved an average of 39% improvement in imputation accuracy and generated effective imputation models for an average of 120% more genes. We describe a summary-statistic-based testing framework that combines multiple single-tissue associations into a powerful metric to quantify the overall gene–trait association. We applied our method, called UTMOST (unified test for molecular signatures), to multiple genome-wide-association results and demonstrate its advantages over single-tissue strategies. UTMOST (unified test for molecular signatures) is a method for cross-tissue gene expression imputation for transcriptome-wide association analyses. Cross-tissue TWAS using UTMOST identifies new candidate genes for late-onset Alzheimer’s disease.

Abstract Local genetic correlation quantifies the genetic similarity of complex traits in specific genomic regions, which could shed unique light on etiologic sharing and provide additional mechanistic insights into the genetic basis of complex traits compared to global genetic correlation. However, accurate estimation of local genetic correlation remains challenging, in part due to extensive linkage disequilibrium in local genomic regions and pervasive sample overlap across studies. We introduce SUPERGNOVA, a unified framework to estimate both global and local genetic correlations using summary statistics from genome-wide association studies. Through extensive simulations and analyses of 30 complex traits, we demonstrate that SUPERGNOVA substantially outperforms existing methods and identifies 150 trait pairs with significant local genetic correlations. In particular, we show that the positive, consistently-identified, yet paradoxical genetic correlation between autism spectrum disorder and cognitive performance could be explained by two etiologically-distinct genetic signatures with bidirectional local genetic correlations. We believe that statistically-rigorous local genetic correlation analysis could accelerate progress in complex trait genetics research.

Abstract Researchers often claim that sibling analysis can be used to separate causal genetic effects from the assortment of biases that contaminate most downstream genetic studies. Indeed, typical results from sibling models show large (>50%) attenuations in the associations between polygenic scores and phenotypes compared to non-sibling models, consistent with researchers’ expectations about bias reduction. This paper explores these expectations by using family (quad) data and simulations that include indirect genetic effect processes and evaluates the ability of sibling models to uncover direct genetic effects. We find that sibling models, in general, fail to uncover direct genetic effects; indeed, these models have both upward and downward biases that are difficult to sign in typical data. When genetic nurture effects exist, sibling models create “measurement error” that attenuate associations between polygenic scores and phenotypes. As the correlation between direct and indirect effect changes, this bias can increase or decrease. Our findings suggest that interpreting results from sibling analysis aimed at uncovering direct genetic effects should be treated with caution.

Abstract The integration of genetic data within large-scale social and health surveys provides new opportunities to test long standing theories of parental investments in children and within-family inequality. Genetic predictors, called polygenic scores, allow novel assessments of young children’s abilities that are uncontaminated by parental investments, and family-based samples allow indirect tests of whether children’s abilities are reinforced or compensated. We use over 16,000 sibling pairs from the UK Biobank to test whether the relative ranking of siblings’ polygenic scores for educational attainment is consequential for actual attainments. We find strong evidence of compensatory processes, on average, where the association between genotype and phenotype of educational attainment is reduced by over 20% for the higher-ranked sibling compared to the lower-ranked sibling. These effects are most pronounced in high socioeconomic status areas. We find no evidence that similar processes hold in the case of height or for relatives who are not full biological siblings (e.g. cousins). Our results provide a new use of polygenic scores to understand processes that generate within-family inequalities and also suggest important caveats to causal interpretations the effects of polygenic scores using siblingdifference designs.

Abstract Marginal effect estimates in genome-wide association studies (GWAS) are mixtures of direct and indirect genetic effects. Existing methods to dissect these effects require family-based, individual-level genetic and phenotypic data with large samples, which is difficult to obtain in practice. Here, we propose a novel statistical framework to estimate direct and indirect genetic effects using summary statistics from GWAS conducted on own and offspring phenotypes. Applied to birth weight, our method showed nearly identical results with those obtained using individual-level data. We also decomposed direct and indirect genetic effects of educational attainment (EA), which showed distinct patterns of genetic correlations with 45 complex traits. The known genetic correlations between EA and higher height, lower BMI, less active smoking behavior, and better health outcomes were mostly explained by the indirect genetic component of EA. In contrast, the consistently identified genetic correlation of autism spectrum disorder (ASD) with higher EA resides in the direct genetic component. Polygenic transmission disequilibrium test showed a significant over-transmission of the direct component of EA from healthy parents to ASD probands. Taken together, we demonstrate that traditional GWAS approaches, in conjunction with offspring phenotypic data collection in existing cohorts, could greatly benefit studies on genetic nurture and shed important light on the interpretation of genetic associations for human complex traits.

Abstract Genetic correlation is the correlation of additive genetic effects on two phenotypes. It is an informative metric to quantify the overall genetic similarity between complex traits, which provides insights into their polygenic genetic architecture. Several methods have been proposed to estimate genetic correlations based on data collected from genome-wide association studies (GWAS). Due to the easy access of GWAS summary statistics and computational efficiency, methods only requiring GWAS summary statistics as input have become more popular than methods utilizing individual-level genotype data. Here, we present a benchmark study for different summary-statistics-based genetic correlation estimation methods through simulation and real data applications. We focus on two major technical challenges in estimating genetic correlation: marker dependency caused by linkage disequilibrium (LD) and sample overlap between different studies. To assess the performance of different methods in the presence of these two challenges, we first conducted comprehensive simulations with diverse LD patterns and sample overlaps. Then we applied these methods to real GWAS summary statistics for a wide spectrum of complex traits. Based on these experiments, we conclude that methods relying on accurate LD estimation are less robust in real data applications compared to other methods due to the imprecision of LD obtained from reference panels. Our findings offer a guidance on how to appropriately choose the method for genetic correlation estimation in post-GWAS analysis in interpretation.

Abstract We introduce an innovative statistical framework to optimize and benchmark polygenic risk score (PRS) models using summary statistics of genome-wide association studies. This framework builds upon our previous work and can fine-tune virtually all existing PRS models while accounting for linkage disequilibrium. In addition, we provide an ensemble learning strategy named PUMA-CUBS to combine multiple PRS models into an ensemble score without requiring external data for model fitting. Through extensive simulations and analysis of many complex traits in the UK Biobank, we demonstrate that this approach closely approximates gold-standard analytical strategies based on external validation, and substantially outperforms state-of-the-art PRS methods. We argue that PUMA-CUBS is a powerful and general modeling technique that can continue to combine the best-performing PRS methods out there through ensemble learning and could become an integral component for all future PRS applications.

Abstract Polygenic risk scores (PRS) calculated from genome-wide association studies (GWAS) of Europeans are known to have substantially reduced predictive accuracy in non-European populations, limiting its clinical utility and raising concerns about health disparities across ancestral populations. Here, we introduce a novel statistical framework named X-Wing to improve predictive performance in ancestrally diverse populations. X-Wing quantifies local genetic correlations for complex traits between populations, employs a novel annotation-dependent estimation procedure to amplify correlated genetic effects between populations, and combines multiple population-specific PRS into a unified score with GWAS summary statistics alone as input. Through extensive benchmarking, we demonstrate that X-Wing pinpoints portable genetic effects and substantially improves PRS performance in non-European populations, showing 18.7%-122.1% gain in predictive R 2 compared to state-of-the-art methods based on GWAS summary statistics. Overall, X-Wing addresses critical limitations in existing approaches and may have broad applications in cross-population polygenic prediction.

Abstract In this study, we introduce PIGEON—a novel statistical framework for quantifying and estimating polygenic gene-environment interaction (GxE) using a variance component analytical approach. Based on PIGEON, we outline the main objectives in GxE studies, demonstrate the flaws in existing GxE approaches, and introduce an innovative estimation procedure which only requires summary statistics as input. We demonstrate the statistical superiority of PIGEON through extensive theoretical and empirical analyses and showcase its performance in multiple analytic settings, including a quasi-experimental GxE study of health outcomes, gene-by-sex interaction for 530 traits, and gene-by-treatment interaction in a randomized clinical trial. Our results show that PIGEON provides an innovative solution to many long-standing challenges in GxE inference and may fundamentally reshape analytical strategies in future GxE studies.