Abstract Neurotransmitter receptors support the propagation of signals in the human brain. How receptor systems are situated within macroscale neuroanatomy and how they shape emergent function remains poorly understood, and there exists no comprehensive atlas of receptors. Here we collate positron emission tomography data from >1 200 healthy individuals to construct a whole-brain 3-D normative atlas of 19 receptors and transporters across 9 different neurotransmitter systems. We find that receptor profiles align with structural connectivity and mediate function, including neurophysiological oscillatory dynamics and resting state hemodynamic functional connectivity. Using the Neurosynth cognitive atlas, we uncover a topographic gradient of overlapping receptor distributions that separates extrinsic and intrinsic psychological processes. Finally, we find both expected and novel associations between receptor distributions and cortical thinning patterns across 13 disorders. We replicate all findings in an independently collected autoradiography dataset. This work demonstrates how chemoarchitecture shapes brain structure and function, providing a new direction for studying multi-scale brain organization.

ABSTRACT The left inferior frontal cortex (LIFC) is a key region for spoken language processing, but its neurocognitive architecture remains controversial. Here we assess the domain-generality vs. domain-specificity of the LIFC from behavioural, functional neuroimaging and neuromodulation data. Using concurrent fMRI and transcranial direct current stimulation (tDCS) delivered to the LIFC, we investigated how brain activity and behavioural performance are modulated by task domain (naming vs. non-naming), cognitive challenge (low vs. high), and tDCS (anodal vs. sham). The data revealed: (1) co-existence of neural signatures both common and distinct across tasks within the LIFC; (2) domain-preferential effects of task (naming); (3) significant tDCS modulations of activity in a LIFC sub-region selectively during high-challenge naming. The presence of both domain-specific and domain-general signals, and the existence of a gradient of activation where naming relied more on sub-regions within the LIFC, may help reconcile both perspectives on spoken language processing.

Abstract Delineation of seizure onset regions using intracranial electroencephalography (icEEG) is vital in the surgical workup of drug‐resistant epilepsy cases. However, it is unknown whether the complete resection of these regions is necessary for seizure freedom, or whether postsurgical seizure recurrence can be attributed to the incomplete removal of seizure onset regions. To address this gap, we retrospectively analyzed icEEG recordings from 63 subjects, identifying seizure onset regions visually and algorithmically. We assessed onset region resection and correlated this with postsurgical seizure control. The majority of subjects had more than half of their onset regions resected (82.46% and 80.65% of subjects using visual and algorithmic methods, respectively). There was no association between the proportion of the seizure onset zone (SOZ) that was subsequently resected and better surgical outcomes (area under the receiver operating characteristic curve [AUC] < .7). Investigating the spatial extent of onset regions, we found no substantial evidence of an association with postsurgical seizure control (all AUC < .7). Although seizure onset regions are typically resected completely or in large part, incomplete resection is not associated with worse postsurgical outcomes. We conclude that postsurgical seizure recurrence cannot be attributed to an incomplete resection of the icEEG SOZ alone. Other network mechanisms beyond icEEG seizure onset likely contribute.

Background Juvenile myoclonic epilepsy (JME) is associated with cortical thinning of the motor areas. The relative contribution of antiseizure medication to cortical thickness is unknown. We aimed to investigate how valproate influences the cortical morphology of JME. Methods In this cross-sectional study, individuals with JME with and without valproate, with temporal lobe epilepsy (TLE) with valproate and controls were selected through propensity score matching. Participants underwent T1-weighted brain imaging and vertex-wise calculation of cortical thickness. Results We matched 36 individuals with JME on valproate with 36 individuals with JME without valproate, 36 controls and 19 individuals with TLE on valproate. JME on valproate showed thinning of the precentral gyri (left and right, p<0.001) compared with controls and thinning of the left precentral gyrus when compared with JME not on valproate (p<0.01) or to TLE on valproate (p<0.001). Valproate dose correlated negatively with the thickness of the precentral gyri, postcentral gyri and superior frontal gyrus in JME (left and right p<0.0001), but not in TLE. Conclusions Valproate was associated with JME-specific and dose-dependent thinning of the cortical motor regions. This suggests that valproate is a key modulator of cortical morphology in JME, an effect that may underlie its high efficacy in this syndrome.

The epilepsies are commonly accompanied by widespread abnormalities in cerebral white matter. ENIGMA-Epilepsy is a large quantitative brain imaging consortium, aggregating data to investigate patterns of neuroimaging abnormalities in common epilepsy syndromes, including temporal lobe epilepsy, extratemporal epilepsy, and genetic generalized epilepsy. Our goal was to rank the most robust white matter microstructural differences across and within syndromes in a multicentre sample of adult epilepsy patients. Diffusion-weighted MRI data were analyzed from 1,069 non-epileptic controls and 1,249 patients: temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (N=599), temporal lobe epilepsy with normal MRI (N=275), genetic generalized epilepsy (N=182) and nonlesional extratemporal epilepsy (N=193). A harmonized protocol using tract-based spatial statistics was used to derive skeletonized maps of fractional anisotropy and mean diffusivity for each participant, and fiber tracts were segmented using a diffusion MRI atlas. Data were harmonized to correct for scanner-specific variations in diffusion measures using a batch-effect correction tool (ComBat). Analyses of covariance, adjusting for age and sex, examined differences between each epilepsy syndrome and controls for each white matter tract (Bonferroni corrected at p<0.001). Across "all epilepsies" lower fractional anisotropy was observed in most fiber tracts with small to medium effect sizes, especially in the corpus callosum, cingulum and external capsule. Less robust effects were seen with mean diffusivity. Syndrome-specific fractional anisotropy and mean diffusivity differences were most pronounced in patients with hippocampal sclerosis in the ipsilateral parahippocampal cingulum and external capsule, with smaller effects across most other tracts. Those with temporal lobe epilepsy and normal MRI showed a similar pattern of greater ipsilateral than contralateral abnormalities, but less marked than those in patients with hippocampal sclerosis. Patients with generalized and extratemporal epilepsies had pronounced differences in fractional anisotropy in the corpus callosum, corona radiata and external capsule, and in mean diffusivity of the anterior corona radiata. Earlier age of seizure onset and longer disease duration were associated with a greater extent of microstructural abnormalities in patients with hippocampal sclerosis. We demonstrate microstructural abnormalities across major association, commissural, and projection fibers in a large multicentre study of epilepsy. Overall, epilepsy patients showed white matter abnormalities in the corpus callosum, cingulum and external capsule, with differing severity across epilepsy syndromes. These data further define the spectrum of white matter abnormalities in common epilepsy syndromes, yielding new insights into pathological substrates that may be used to guide future therapeutic and genetic studies.

Temporal lobe epilepsy (TLE) is commonly associated with mesiotemporal pathology and widespread alterations of grey and white matter structures. Evidence supports a progressive condition although the temporal evolution of TLE is poorly defined. This ENIGMA-Epilepsy study utilized multimodal magnetic resonance imaging (MRI) data to investigate structural alterations in TLE patients across the adult lifespan. We charted both grey and white matter changes and explored the covariance of age-related alterations in both compartments.We studied 769 TLE patients and 885 healthy controls across an age range of 17-73 years, from multiple international sites. To assess potentially non-linear lifespan changes in TLE, we harmonized data and combined median split assessments with cross-sectional sliding window analyses of grey and white matter age-related changes. Covariance analyses examined the coupling of grey and white matter lifespan curves.In TLE, age was associated with a robust grey matter thickness/volume decline across a broad cortico-subcortical territory, extending beyond the mesiotemporal disease epicentre. White matter changes were also widespread across multiple tracts with peak effects in temporo-limbic fibers. While changes spanned the adult time window, changes accelerated in cortical thickness, subcortical volume, and fractional anisotropy (all decreased), and mean diffusivity (increased) after age 55 years. Covariance analyses revealed strong limbic associations between white matter tracts and subcortical structures with cortical regions.This study highlights the profound impact of TLE on lifespan changes in grey and white matter structures, with an acceleration of aging-related processes in later decades of life. Our findings motivate future longitudinal studies across the lifespan and emphasize the importance of prompt diagnosis as well as intervention in patients.

Objective: The intricate neuroanatomical structure of the cerebellum is of longstanding interest in epilepsy, but has been poorly characterized within the current cortico-centric models of this disease. We quantified cross-sectional regional cerebellar lobule volumes using structural MRI in 1,602 adults with epilepsy and 1,022 healthy controls across twenty-two sites from the global ENIGMA-Epilepsy working group. Methods: A state-of-the-art deep learning-based approach was employed that parcellates the cerebellum into 28 neuroanatomical subregions. Linear mixed models compared total and regional cerebellar volume in i) all epilepsies; ii) temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (TLE-HS); iii) non-lesional temporal lobe epilepsy (TLE-NL); iv) genetic generalised epilepsy; and (v) extra-temporal focal epilepsy (ETLE). Relationships were examined for cerebellar volume versus age at seizure onset, duration of epilepsy, phenytoin treatment, and cerebral cortical thickness. Results: Across all epilepsies, reduced total cerebellar volume was observed (d=0.42). Maximum volume loss was observed in the corpus medullare (dmax=0.49) and posterior lobe grey matter regions, including bilateral lobules VIIB (dmax= 0.47), Crus I/II (dmax= 0.39), VIIIA (dmax=0.45) and VIIIB (dmax=0.40). Earlier age at seizure onset (ηρ2max=0.05) and longer epilepsy duration (ηρ2max=0.06) correlated with reduced volume in these regions. Findings were most pronounced in TLE-HS and ETLE with distinct neuroanatomical profiles observed in the posterior lobe. Phenytoin treatment was associated with reduced posterior lobe volume. Cerebellum volume correlated with cerebral cortical thinning more strongly in the epilepsy cohort than in controls. Significance: We provide robust evidence of deep cerebellar and posterior lobe subregional grey matter volume loss in patients with chronic epilepsy. Volume loss was maximal for posterior subregions implicated in non-motor functions, relative to motor regions of both the anterior and posterior lobe. Associations between cerebral and cerebellar changes, and variability of neuroanatomical profiles across epilepsy syndromes argue for more precise incorporation of cerebellum subregions into neurobiological models of epilepsy.

Objective: We assessed structural brain networks of patients with drug resistant temporal lobe epilepsy (TLE) to investigate the pre-operative correlates of post-surgical seizure outcome at 1 year and seizure relapses up to 5 years. Methods: We retrospectively examined data from 51 TLE patients who underwent anterior temporal lobe resection (ATLR) and 29 healthy controls. For each patient, using the pre-operative structural, diffusion, and post-operative structural MRI, we generated two networks: "pre-surgery" network and "surgically-spared" network. The pre-surgery network is the whole-brain network before surgery and the surgically-spared network is a subnetwork of the pre-surgery network which is expected to remain unaffected by surgery and hence present post-operatively. Standardising these networks with respect to controls, we determined the number of abnormal nodes before surgery and expected to remain after surgery. We incorporated these 2 abnormality measures and 13 commonly acquired clinical data from each patient in a robust machine learning framework to estimate patient-specific chances of seizures persisting after surgery. Results: Patients with more abnormal nodes had lower chance of seizure freedom at 1 year and even if seizure free at 1 year, were more likely to relapse within five years. In the surgically-spared networks of poor outcome patients, the number of abnormal nodes was greater and their locations more widespread than in good outcome patients. We achieved 0.84 AUC and 0.89 specificity in detecting unsuccessful seizure outcomes at 1-year. Moreover, the model-predicted likelihood of seizure relapse was significantly correlated with the grade of surgical outcome at year-one and associated with relapses up-to five years post-surgery. Conclusion: Node abnormality offers a personalised non-invasive marker, that can be combined with clinical data, to better estimate the chances of seizure freedom at 1 year, and subsequent relapse up to 5 years after ATLR.