Despite success in hematologic malignancies, the treatment landscape of chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy for solid tumors remains limited. Claudin18.2 (CLDN18.2)-redirected CAR T cells showed promising efficacy against gastric cancer (GC) in a preclinical study. Here we report the interim analysis results of an ongoing, open-label, single-arm, phase 1 clinical trial of CLDN18.2-targeted CAR T cells (CT041) in patients with previously treated, CLDN18.2-positive digestive system cancers ( NCT03874897 ). The primary objective was safety after CT041 infusion; secondary objectives included CT041 efficacy, pharmacokinetics and immunogenicity. We treated 37 patients with one of three CT041 doses: 2.5 × 108, 3.75 × 108 or 5.0 × 108 cells. All patients experienced a grade 3 or higher hematologic toxicity. Grade 1 or 2 cytokine release syndrome (CRS) occurred in 94.6% of patients. No grade 3 or higher CRS or neurotoxicities, treatment-related deaths or dose-limiting toxicities were reported. The overall response rate (ORR) and disease control rate (DCR) reached 48.6% and 73.0%, respectively. The 6-month duration of response rate was 44.8%. In patients with GC, the ORR and DCR reached 57.1% and 75.0%, respectively, and the 6-month overall survival rate was 81.2%. These initial results suggest that CT041 has promising efficacy with an acceptable safety profile in patients with heavily pretreated, CLDN18.2-positive digestive system cancers, particularly in those with GC.

Late eating has been linked to obesity risk. It is unclear whether this is caused by changes in hunger and appetite, energy expenditure, or both, and whether molecular pathways in adipose tissues are involved. Therefore, we conducted a randomized, controlled, crossover trial (ClinicalTrials.gov NCT02298790) to determine the effects of late versus early eating while rigorously controlling for nutrient intake, physical activity, sleep, and light exposure. Late eating increased hunger (p < 0.0001) and altered appetite-regulating hormones, increasing waketime and 24-h ghrelin:leptin ratio (p < 0.0001 and p = 0.006, respectively). Furthermore, late eating decreased waketime energy expenditure (p = 0.002) and 24-h core body temperature (p = 0.019). Adipose tissue gene expression analyses showed that late eating altered pathways involved in lipid metabolism, e.g., p38 MAPK signaling, TGF-β signaling, modulation of receptor tyrosine kinases, and autophagy, in a direction consistent with decreased lipolysis/increased adipogenesis. These findings show converging mechanisms by which late eating may result in positive energy balance and increased obesity risk.

SUMMARY Protein aggregation, which can sometimes spread in a prion-like manner, is a hallmark of neurodegenerative diseases. However, whether prion-like aggregates form during normal brain aging remains unknown. Here we use quantitative proteomics in the African turquoise killifish to identify protein aggregates that accumulate in old vertebrate brains. These aggregates are enriched for prion-like RNA binding proteins, notably the ATP-dependent RNA helicase DDX5. We validate that DDX5 forms mislocalized cytoplasmic aggregates in the brains of old killifish and mice. Interestingly, DDX5’s prion-like domain allows these aggregates to propagate across many generations in yeast. In vitro , DDX5 phase separates into condensates. Mutations that abolish DDX5 prion propagation also impair the protein’s ability to phase separate. DDX5 condensates exhibit enhanced enzymatic activity, but they can mature into inactive, solid aggregates. Our findings suggest that protein aggregates with prion-like properties form during normal brain aging, which could have implications for the age-dependency of cognitive decline.

To curb the spread of SARS-CoV-2, the etiologic agent of the COVID-19 pandemic, we characterize the virucidal activity of long-acting Povidone Iodine (PVP-I) compositions developed using an in-situ gel forming technology. The PVP-I gel forming nasal spray (IVIEW-1503) and PVP-I gel forming ophthalmic eye drop (IVIEW-1201) rapidly inactivated SARS-CoV-2, inhibiting the viral infection of VERO76 cells. No toxicity was observed for the PVP-I formulations. Significant inactivation was noted with preincubation of the virus with these PVP-I formulations at the lowest concentrations tested. It has been demonstrated that both PVP-I formulations can inactivate SARS-CoV-2 virus efficiently in both a dose-dependent and a time-dependent manner. These results suggest IVIEW-1503 and IVIEW-1201 could be potential agents to reduce or prevent the transmission of the virus through the nasal cavity and the eye, respectively. Further studies are needed to clinically evaluate these formulations in early-stage COVID-19 patients.

Abstract Using a high-throughput mitochondrial phenotyping platform to quantify multiple mitochondrial features among molecularly-defined immune cell subtypes, we quantify the natural variation in citrate synthase, mitochondrial DNA copy number (mtDNAcn), and respiratory chain enzymatic activities in human neutrophils, monocytes, B cells, and naïve and memory T lymphocyte subtypes. In mixed peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from the same individuals, we show to what extent mitochondrial measures are confounded by both cell type distributions and contaminating platelets. Cell subtype-specific measures among women and men spanning 4 decades of life indicate potential age- and sex-related differences, including an age-related elevation in mtDNAcn, which are masked or blunted in mixed PBMCs. Finally, a proof-of-concept, repeated-measures study in a single individual validates cell type differences and also reveals week-to-week changes in mitochondrial activities. Larger studies are required to validate and mechanistically extend these findings. These mitochondrial phenotyping data build upon established immunometabolic differences among leukocyte sub-populations, and provide foundational quantitative knowledge to develop interpretable blood-based assays of mitochondrial health.

Abstract SARS-CoV-2 has infected millions of people globally and continues to undergo evolution. Emerging variants can be partially resistant to vaccine induced immunity and therapeutic antibodies, emphasizing the urgent need for accessible, broad-spectrum therapeutics. Here, we report a comprehensive study of ensovibep, the first trispecific clinical DARPin candidate, that can simultaneously engage all three units of the spike protein trimer to potently inhibit ACE2 interaction, as revealed by structural analyses. The cooperative binding of the individual modules enables ensovibep to retain inhibitory potency against all frequent SARS-CoV-2 variants, including Omicron BA.1 and BA.2, as of February 2022. Moreover, viral passaging experiments show that ensovibep, when used as a single agent, can prevent development of escape mutations comparably to a cocktail of monoclonal antibodies (mAb). Finally, we demonstrate that the very high in vitro antiviral potency also translates into significant therapeutic protection and reduction of pathogenesis in Roborovski dwarf hamsters infected with either the SARS-CoV-2 wild-type or the Alpha variant. In this model, ensovibep prevents fatality and provides substantial protection equivalent to the standard of care mAb cocktail. These results support further clinical evaluation and indicate that ensovibep could be a valuable alternative to mAb cocktails and other treatments for COVID-19.

Abstract Mutations in the spike protein of SARS-CoV-2 variants can compromise the effectiveness of therapeutic antibodies. Most clinical-stage therapeutic antibodies target the spike receptor binding domain (RBD), but variants often have multiple mutations in several spike regions. To help predict antibody potency against emerging variants, we evaluated 25 clinical-stage therapeutic antibodies for neutralization activity against 60 pseudoviruses bearing spikes with single or multiple substitutions in several spike domains, including the full set of substitutions in B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.429 (Epsilon), B.1.526 (Iota), A.23.1 and R.1 variants. We found that 14 of 15 single antibodies were vulnerable to at least one RBD substitution, but most combination and polyclonal therapeutic antibodies remained potent. Key substitutions in variants with multiple spike substitutions predicted resistance, but the degree of resistance could be modified in unpredictable ways by other spike substitutions that may reside outside of the RBD. These findings highlight the importance of assessing antibody potency in the context of all substitutions in a variant and show that epistatic interactions in spike can modify virus susceptibility to therapeutic antibodies. Importance Therapeutic antibodies are effective in preventing severe disease from SARS-CoV-2 infection (COVID-19), but their effectiveness may be reduced by virus variants with mutations affecting the spike protein. To help predict resistance to therapeutic antibodies in emerging variants, we profiled resistance patterns of 25 antibody products in late stages of clinical development against a large panel of variants that include single and multiple substitutions found in the spike protein. We found that the presence of a key substitution in variants with multiple spike substitutions can predict resistance against a variant, but that other substitutions can affect the degree of resistance in unpredictable ways. These finding highlight complex interactions among substitutions in the spike protein affecting virus neutralization and potentially virus entry into cells.

Free-space optical (FSO) communication technology is a promising approach to establish a secure wireless link, which has the advantages of excellent directionality, large bandwidth, multiple services, low mass and less power requirements, and easy and fast deployments. Increasing the communication capacity is the perennial goal in both scientific and engineer communities. In this paper, we experimentally demonstrate a Tbit/s parallel FSO communication system using a soliton microcomb as a multiple wavelength laser source. Two communication terminals are installed in two buildings with a straight-line distance of ∼ 1   km . 102 comb lines are modulated by 10 Gbit/s differential phase-shift keying signals and demodulated using a delay-line interferometer. When the transmitted optical power is amplified to 19.8 dBm, 42 optical channels have optical signal-to-noise ratios higher than 27 dB and bit error rates less than 1 ×  10 − 9  . Our experiment shows the feasibility of a wavelength-division multiplexing FSO communication system which suits the ultra-high-speed wireless transmission application scenarios in future satellite-based communications, disaster recovery, defense, last mile problems in networks and remote sensing, and so on.

Abstract Multiple myeloma (MM) is a plasma cell malignancy that causes the overabundance of monoclonal paraprotein (M protein) and organ damages. In our study, we aim to identify biological markers and processes of MM using a bioinformatics method to elucidate their potential pathogenesis. The gene expression profiles of the GSE153626 datasets were originally produced by using the high-throughput Illumina HiSeq 4000 (Mus musculus). The functional categories and biochemical pathways were identified and analyzed by the Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes pathway (KEGG), Gene Ontology (GO), and Reactom enrichment. KEGG and GO results showed the biological pathways related to immune dysfunction and signal transduction are mostly affected in the development of MM. Moreover, we identified several genes including Gngt2, Foxp3, and Cd3g were involved in the regulation of immune cells. We further predicted new inhibitors that have the ability to block the progression of MM based on the L1000fwd analysis. Therefore, this study provides further insights into the underlying pathogenesis of MM.