ABSTRACT Economic efficiency has been a popular explanation for how networks self-organize within the developing nervous system. However, the precise nature of the economic negotiations governing this putative organizational principle remains unclear. Here, we address this question further by combining large-scale electrophysiological recordings, to characterize the functional connectivity of developing neuronal networks in vitro , with a generative modeling approach capable of simulating network formation. We find that the best fitting model uses a homophilic generative wiring principle in which neurons form connections to other neurons which are spatially proximal and have similar connectivity patterns to themselves. Homophilic generative models outperform more canonical models in which neurons wire depending upon their spatial proximity either alone or in combination with the extent of their local connectivity. This homophily-based mechanism for neuronal network emergence accounts for a wide range of observations that are described, but not sufficiently explained, by traditional analyses of network topology. Using rodent and human monolayer and organoid cultures, we show that homophilic generative mechanisms can accurately recapitulate the topology of emerging cellular functional connectivity, representing an important wiring principle and determining factor of neuronal network formation in vitro .

Abstract Early adversity can change educational, cognitive, and mental health outcomes. However, the neural processes through which early adversity exerts these effects remain largely unknown. We used generative network modelling of the mouse connectome to test whether unpredictable postnatal stress shifts the constraints that govern the formation of the structural connectome. A model that trades off the wiring cost of long-distance connections with topological homophily (i.e. links between regions with shared neighbours) generated simulations that replicate the organisation of the rodent connectome. The imposition of early life adversity significantly shifted the best-performing parameter combinations toward zero, heightening the stochastic nature of the generative process. Put simply, unpredictable postnatal stress changes the economic constraints that shape network formation, introducing greater randomness into the structural development of the brain. While this change may constrain the development of cognitive abilities, it could also reflect an adaptive mechanism. In other words, neural development could harness heightened stochasticity to make networks more robust to perturbation, thereby facilitating effective responses to future threats and challenges. Significance statement Children who experience adversity early in life – such as chronic poverty or abuse – show numerous neural differences that are linked to poorer cognition and mental health later in life. To effectively mitigate the burden of adversity, it is critical to identify how these differences arise. In this paper, we use computational modelling to test whether growing up in an impoverished and unpredictable environment changes the development of structural connections in the mouse brain. We found that early adversity appears to introduce more stochasticity in the formation of neural architecture. Our findings point to a potential mechanism for how early adversity could change the course of child development.

ABSTRACT Brain networks exist within the confines of resource limitations. As a result, a brain network must overcome metabolic costs of growing and sustaining the network within its physical space, while simultaneously implementing its required information processing. To observe the effect of these processes, we introduce the spatially-embedded recurrent neural network (seRNN). seRNNs learn basic task-related inferences while existing within a 3D Euclidean space, where the communication of constituent neurons is constrained by a sparse connectome. We find that seRNNs, similar to primate cerebral cortices, naturally converge on solving inferences using modular small-world networks, in which functionally similar units spatially configure themselves to utilize an energetically-efficient mixed-selective code. As all these features emerge in unison, seRNNs reveal how many common structural and functional brain motifs are strongly intertwined and can be attributed to basic biological optimization processes. seRNNs can serve as model systems to bridge between structural and functional research communities to move neuroscientific understanding forward.

The emergence of large-scale brain networks, and their continual refinement, represent crucial developmental processes that can drive individual differences in cognition and which are associated with multiple neurodevelopmental conditions. But how does this organization arise, and what mechanisms govern the diversity of these developmental processes? There are many existing descriptive theories, but to date none are computationally formalized. We provide a mathematical framework that specifies the growth of a brain network over developmental time. Within this framework macroscopic brain organization, complete with spatial embedding of its organization, is an emergent property of a generative wiring equation that optimizes its connectivity by renegotiating its biological costs and topological values continuously over development. The rules that govern these iterative wiring properties are controlled by a set of tightly framed parameters, with subtle differences in these parameters steering network growth towards different neurodiverse outcomes. Regional expression of genes associated with the developmental simulations converge on biological processes and cellular components predominantly involved in synaptic signaling, neuronal projection, catabolic intracellular processes and protein transport. Together, this provides a unifying computational framework for conceptualizing the mechanisms and diversity of childhood brain development, capable of integrating different levels of analysis – from genes to cognition.

Abstract The quality of a child’s social and physical environment is a key influence on brain development, educational attainment and mental wellbeing. However, there still remains a mechanistic gap in our understanding of how environmental influences converge on changes in the brain’s developmental trajectory. In a sample of 145 children with structural diffusion tensor imaging data, we used generative network modelling to simulate the emergence of whole brain network organisation. We then applied data-driven clustering to stratify the sample according to socio-economic disadvantage, with one of the resulting clusters containing mostly children living below the poverty line. A formal comparison of the simulated networks from the generative model revealed that the computational principles governing network formation were subtly different for children experiencing socio-economic disadvantage, and that this resulted in significantly altered developmental timing of network modularity emergence. Children in the low socio-economic status (SES) group had a significantly slower time to peak modularity, relative to the higher SES group ( t (69) = 3.02, P = 3.50 × 10 -4 , d = 0.491). In a subsequent simulation we showed that the alteration in generative properties increases the variability in wiring probabilities during network formation (KS test: D = 0.012, P < 0.001). One possibility is that multiple environmental influences such as stress, diet and environmental stimulation impact both the systematic coordination of neuronal activity and biological resource constraints, converging on a shift in the economic conditions under which networks form. Alternatively, it is possible that this stochasticity reflects an adaptive mechanism that creates “resilient” networks better suited to unpredictable environments. Author Summary We used generative network models to simulate macroscopic brain network development in a sample of 145 children. Within these models, network connections form probabilistically depending on the estimated “cost” of forming a connection, versus topological “value” that the connection would confer. Tracking the formation of the network across the simulation, we could establish the changes in global brain organisation measures such as integration and segregation. Simulations for children experiencing socio-economic disadvantage were associated with a shift in emergence of a topologically valuable network property, namely modularity.

1 Abstract Resting-state network activity has been associated with the emergence of individual differences across childhood development. However, due to the limitations of time-averaged representations of neural activity, little is known about how cognitive and behavioural variability relates to the rapid spatiotemporal dynamics of these networks. Magnetoencephalography (MEG), which records neural activity at a millisecond timescale, can be combined with Hidden Markov Modelling (HMM) to track the spatial and temporal characteristics of transient neural states. We applied HMMs to resting-state MEG data from (n = 46) children aged 8-13, who were also assessed on their cognitive ability and across multiple parent-report measures of behaviour. We found that entropy-related properties of participants’ resting-state time-courses were positively associated with cognitive ability. Additionally, cognitive ability was positively correlated with the probability of transitioning into HMM states involving fronto-parietal and somatomotor activation, and negatively associated with a state distinguished by default-mode network suppression. We discuss how using dynamical measures to characterise rapid, spontaneous patterns of brain activity can shed new light on neurodevelopmental processes implicated in the emergence of cognitive differences in childhood. Significance Statement There is increasing evidence that the function of resting-state brain networks contributes to individual differences in cognition and behaviour across development. However, the relationship between dynamic, transient patterns of switching between resting-state networks and neurodevelopmental diversity is largely unknown. Here, we show that cognitive ability in childhood is related to the complexity of resting-state brain dynamics. Additionally, we demonstrate that the probability of transitioning into and remaining in certain ‘states’ of brain network activity predicts individual differences in cognitive ability.

ABSTRACT Neural phenotypes are the result of probabilistic developmental processes. This means that stochasticity is an intrinsic aspect of the brain as it self-organizes over a protracted period. In other words, while both genomic and environmental factors shape the developing nervous system, another significant—though often neglected—contributor is the randomness introduced by probability distributions. Using generative modelling of brain networks, we provide a framework for probing the contribution of stochasticity to neurodevelopmental diversity. To mimic the prenatal scaffold of brain structure set by activity-independent mechanisms, we start our simulations from the medio-posterior neonatal rich-club (Developing Human Connectome Project; dHCP, n = 630). From this initial starting point, models implementing Hebbian-like wiring processes generate variable yet consistently plausible brain network topologies. By analyzing repeated runs of the generative process (> 10 7 simulations), we identify critical determinants and effects of stochasticity. Namely, we find that stochastic variation has a greater impact on brain organization when networks develop under weaker constraints. This heightened stochasticity makes brain networks more robust to random and targeted attacks, but more often results in non-normative phenotypic outcomes. To test our framework empirically, we evaluated whether stochasticity varies according to the experience of early-life deprivation using a cohort of neurodiverse children (Centre for Attention, Learning and Memory; CALM n = 357). We show that low socioeconomic status predicts more stochastic brain wiring. We conclude that stochasticity may be an unappreciated contributor to relevant developmental outcomes, and make specific predictions for future research.

ABSTRACT Network analytic methods that are ubiquitous in other areas, such as systems neuroscience, have recently been used to test network theories in psychology, including intelligence research. The network or mutualism theory of intelligence proposes that the statistical associations among cognitive abilities (e.g., specific abilities such as vocabulary or memory) stem from causal relations among them throughout development. In this study, we used network models (specifically LASSO) of cognitive abilities and brain structural covariance (grey and white matter) to simultaneously model brain-behavior relationships essential for general intelligence in a large (behavioral, N=805; cortical volume, N=246; fractional anisotropy, N=165), developmental (ages 5-18) cohort of struggling learners (CALM). We found that mostly positive, small partial correlations pervade our cognitive, neural, and multilayer networks. Moreover, using community detection (Walktrap algorithm) and calculating node centrality (absolute strength and bridge strength), we found convergent evidence that subsets of both cognitive and neural nodes play an intermediary role ‘between’ brain and behavior. We discuss implications and possible avenues for future studies.

Abstract Connectome generative models, otherwise known as generative network models, provide insight into the wiring principles underpinning brain network organization. While these models can approximate numerous statistical properties of empirical networks, they typically fail to explicitly characterize an important contributor to brain organization – axonal growth. Emulating the chemoaffinity guided axonal growth, we provide a novel generative model in which axons dynamically steer the direction of propagation based on distance-dependent chemoattractive forces acting on their growth cones. This simple dynamic growth mechanism, despite being solely geometry-dependent, is shown to generate axonal fiber bundles with brain-like geometry and features of complex network architecture consistent with the human brain, including lognormally distributed connectivity weights, scale-free nodal degrees, small-worldness, and modularity. We demonstrate that our model parameters can be fitted to individual connectomes, enabling connectome dimensionality reduction and comparison of parameters between groups. Our work offers an opportunity to bridge studies of axon guidance and connectome development, providing new avenues for understanding neural development from a computational perspective. Author Summary Generative models of the human connectome provide insight into principles driving brain network development. However, current models do not capture axonal outgrowth, which is crucial to the formation of neural circuits. We develop a novel generative connectome model featuring dynamic axonal outgrowth, revealing the contribution of microscopic axonal guidance to the network topology and axonal geometry of macroscopic connectomes. Simple axonal outgrowth rules representing continuous chemoaffinity gradients are shown to generate complex, brain-like topologies and realistic axonal fascicle architectures. Our model is sufficiently sensitive to capture subtle interindividual differences in axonal outgrowth between healthy adults. Our results are significant because they reveal core principles that may give rise to both complex brain networks and brain-like axonal bundles, unifying neurogenesis across scales.

Cognitive processing depends on the temporal co-ordination of functional brain networks. This fundamental aspect of neurophysiology potentially bridges the genetic regulation of neuronal activity and developmental cognitive impairments. We investigated brain network dynamics in a neurodevelopmental disorder of known genetic origin, by comparing individuals with ZDHHC9-associated intellectual disability to individuals with no known impairment. We used Hidden Markov Modelling on magnetoencephalography (MEG) data, at rest and during auditory oddball stimulation, to characterise transient network dynamics. At rest, network dynamics distinguished the groups, with ZDHHC9 participants showing longer state activation. Crucially, ZDHHC9 gene expression levels predicted the group differences across networks, supporting an association between molecular pathology and neurophysiology. In contrast, network dynamics during auditory oddball stimulation did not show this association. We demonstrate a link between brain network dynamics and regional gene expression, and present a valuable method for understanding the real-time neural mechanisms linking genetic variation to cognitive difficulties.