Abstract Machine learning studies have shown that various phenotypes can be predicted from structural and functional brain images. However, in most such studies, prediction performance ranged from moderate to disappointing. It is unclear whether prediction performance will substantially improve with larger sample sizes or whether insufficient predictive information in brain images impedes further progress. Here, we systematically assess the effect of sample size on prediction performance using sample sizes far beyond what is possible in common neuroimaging studies. We project 3-9 fold improvements in prediction performance for behavioral and mental health phenotypes when moving from one thousand to one million samples. Moreover, we find that moving from single imaging modalities to multimodal input data can lead to further improvements in prediction performance, often on par with doubling the sample size. Our analyses reveal considerable performance reserves for neuroimaging-based phenotype prediction. Machine learning models may benefit much more from extremely large neuroimaging datasets than currently believed.

Abstract Substance use disorders (SUDs) are seen as a continuum ranging from goal‐directed and hedonic drug use to loss of control over drug intake with aversive consequences for mental and physical health and social functioning. The main goals of our interdisciplinary German collaborative research centre on Losing and Regaining Control over Drug Intake (ReCoDe) are (i) to study triggers (drug cues, stressors, drug priming) and modifying factors (age, gender, physical activity, cognitive functions, childhood adversity, social factors, such as loneliness and social contact/interaction) that longitudinally modulate the trajectories of losing and regaining control over drug consumption under real‐life conditions. (ii) To study underlying behavioural, cognitive and neurobiological mechanisms of disease trajectories and drug‐related behaviours and (iii) to provide non‐invasive mechanism‐based interventions. These goals are achieved by: (A) using innovative mHealth (mobile health) tools to longitudinally monitor the effects of triggers and modifying factors on drug consumption patterns in real life in a cohort of 900 patients with alcohol use disorder. This approach will be complemented by animal models of addiction with 24/7 automated behavioural monitoring across an entire disease trajectory; i.e. from a naïve state to a drug‐taking state to an addiction or resilience‐like state. (B) The identification and, if applicable, computational modelling of key molecular, neurobiological and psychological mechanisms (e.g., reduced cognitive flexibility) mediating the effects of such triggers and modifying factors on disease trajectories. (C) Developing and testing non‐invasive interventions (e.g., Just‐In‐Time‐Adaptive‐Interventions (JITAIs), various non‐invasive brain stimulations (NIBS), individualized physical activity) that specifically target the underlying mechanisms for regaining control over drug intake. Here, we will report on the most important results of the first funding period and outline our future research strategy.

This study critically reevaluates the utility of brain-age models within the context of detecting neurological and psychiatric disorders, challenging the conventional emphasis on maximizing chronological age prediction accuracy. Our analysis of T1 MRI data from 46,381 UK Biobank participants reveals a paradox: simpler machine learning models, and notably those with excessive regularization, demonstrate superior sensitivity to disease-relevant changes compared to their more complex counterparts. This counterintuitive discovery suggests that models traditionally deemed less accurate in predicting chronological age might, in fact, offer a more meaningful biomarker for brain health by capturing variations pertinent to disease states. Our findings challenge the traditional understanding of brain-age prediction as normative modeling, emphasizing the inadvertent identification of non-normative pathological markers over precise age prediction.

Summary Clinical and neuroscientific studies suggest a link between psychological stress and reduced brain health - in healthy humans and patients with neurological disorders. However, it is unclear which neural pathways mediate between stress and brain health and whether these pathways are similar in health and disease. Here, we applied an Arterial-Spin-Labeling MRI stress task in 42 healthy persons and 56 with multiple sclerosis. We tested whether brain-predicted age differences (“brain-PAD”), a highly sensitive structural brain health biomarker derived from machine learning, mirror functional connectivity between stress-responsive regions. We found that regional neural stress responsivity did not differ between groups. Although elevated brain-PAD indicated worse brain health in patients, anterior insula-occipital functional connectivity correlated with brain-PAD in both groups. Grey matter variations contributed similarly to brain-PAD in both groups. These findings suggest a generic connection between stress and brain health whose impact is amplified in multiple sclerosis by disease-specific vulnerability factors.