Abstract The Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) programme seeks to elucidate the genetic architecture and biology of heart, lung, blood and sleep disorders, with the ultimate goal of improving diagnosis, treatment and prevention of these diseases. The initial phases of the programme focused on whole-genome sequencing of individuals with rich phenotypic data and diverse backgrounds. Here we describe the TOPMed goals and design as well as the available resources and early insights obtained from the sequence data. The resources include a variant browser, a genotype imputation server, and genomic and phenotypic data that are available through dbGaP (Database of Genotypes and Phenotypes) 1 . In the first 53,831 TOPMed samples, we detected more than 400 million single-nucleotide and insertion or deletion variants after alignment with the reference genome. Additional previously undescribed variants were detected through assembly of unmapped reads and customized analysis in highly variable loci. Among the more than 400 million detected variants, 97% have frequencies of less than 1% and 46% are singletons that are present in only one individual (53% among unrelated individuals). These rare variants provide insights into mutational processes and recent human evolutionary history. The extensive catalogue of genetic variation in TOPMed studies provides unique opportunities for exploring the contributions of rare and noncoding sequence variants to phenotypic variation. Furthermore, combining TOPMed haplotypes with modern imputation methods improves the power and reach of genome-wide association studies to include variants down to a frequency of approximately 0.01%.

Long work hours and work shifts of an extended duration (> or =24 hours) remain a hallmark of medical education in the United States. Yet their effect on health and safety has not been evaluated with the use of validated measures.We conducted a prospective nationwide, Web-based survey in which 2737 residents in their first postgraduate year (interns) completed 17,003 monthly reports that provided detailed information about work hours, work shifts of an extended duration, documented motor vehicle crashes, near-miss incidents, and incidents involving involuntary sleeping.The odds ratios for reporting a motor vehicle crash and for reporting a near-miss incident after an extended work shift, as compared with a shift that was not of extended duration, were 2.3 (95 percent confidence interval, 1.6 to 3.3) and 5.9 (95 percent confidence interval, 5.4 to 6.3), respectively. In a prospective analysis, every extended work shift that was scheduled in a month increased the monthly risk of a motor vehicle crash by 9.1 percent (95 percent confidence interval, 3.4 to 14.7 percent) and increased the monthly risk of a crash during the commute from work by 16.2 percent (95 percent confidence interval, 7.8 to 24.7 percent). In months in which interns worked five or more extended shifts, the risk that they would fall asleep while driving or while stopped in traffic was significantly increased (odds ratios, 2.39 [95 percent confidence interval, 2.31 to 2.46] and 3.69 [95 percent confidence interval, 3.60 to 3.77], respectively).Extended-duration work shifts, which are currently sanctioned by the Accreditation Council for Graduate Medical Education, pose safety hazards for interns. These results have implications for medical residency programs, which routinely schedule physicians to work more than 24 consecutive hours.

Knowledge of the physiological effects of extended (24 hours or more) work shifts in postgraduate medical training is limited. We aimed to quantify work hours, sleep, and attentional failures among first-year residents (postgraduate year 1) during a traditional rotation schedule that included extended work shifts and during an intervention schedule that limited scheduled work hours to 16 or fewer consecutive hours.

Abstract

Purpose

 We report a male child who presented at 15 months with perianal abscesses and proctitis, progressing to transmural pancolitis with colocutaneous fistulae, consistent with a Crohn disease-like illness. The age and severity of the presentation suggested an underlying immune defect; however, despite comprehensive clinical evaluation, we were unable to arrive at a definitive diagnosis, thereby restricting clinical management. 

Methods

 We sought to identify the causative mutation(s) through exome sequencing to provide the necessary additional information required for clinical management. 

Results

 After sequencing, we identified 16,124 variants. Subsequent analysis identified a novel, hemizygous missense mutation in the X-linked inhibitor of apoptosis gene, substituting a tyrosine for a highly conserved and functionally important cysteine. X-linked inhibitor of apoptosis was not previously associated with Crohn disease but has a central role in the proinflammatory response and bacterial sensing through the NOD signaling pathway. The mutation was confirmed by Sanger sequencing in a licensed clinical laboratory. Functional assays demonstrated an increased susceptibility to activation-induced cell death and defective responsiveness to NOD2 ligands, consistent with loss of normal X-linked inhibitor of apoptosis protein function in apoptosis and NOD2 signaling. 

Conclusions

 Based on this medical history, genetic and functional data, the child was diagnosed as having an X-linked inhibitor of apoptosis deficiency. Based on this finding, an allogeneic hematopoietic progenitor cell transplant was performed to prevent the development of life-threatening hemophagocytic lymphohistiocytosis, in concordance with the recommended treatment for X-linked inhibitor of apoptosis deficiency. At >42 days posttransplant, the child was able to eat and drink, and there has been no recurrence of gastrointestinal disease, suggesting this mutation also drove the gastrointestinal disease. This report describes the identification of a novel cause of inflammatory bowel disease. Equally importantly, it demonstrates the power of exome sequencing to render a molecular diagnosis in an individual patient in the setting of a novel disease, after all standard diagnoses were exhausted, and illustrates how this technology can be used in a clinical setting. Genet Med 2011:13(3):255–262.

Age is the dominant risk factor for most chronic human diseases, but the mechanisms through which ageing confers this risk are largely unknown1. The age-related acquisition of somatic mutations that lead to clonal expansion in regenerating haematopoietic stem cell populations has recently been associated with both haematological cancer2–4 and coronary heart disease5—this phenomenon is termed clonal haematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)6. Simultaneous analyses of germline and somatic whole-genome sequences provide the opportunity to identify root causes of CHIP. Here we analyse high-coverage whole-genome sequences from 97,691 participants of diverse ancestries in the National Heart, Lung, and Blood Institute Trans-omics for Precision Medicine (TOPMed) programme, and identify 4,229 individuals with CHIP. We identify associations with blood cell, lipid and inflammatory traits that are specific to different CHIP driver genes. Association of a genome-wide set of germline genetic variants enabled the identification of three genetic loci associated with CHIP status, including one locus at TET2 that was specific to individuals of African ancestry. In silico-informed in vitro evaluation of the TET2 germline locus enabled the identification of a causal variant that disrupts a TET2 distal enhancer, resulting in increased self-renewal of haematopoietic stem cells. Overall, we observe that germline genetic variation shapes haematopoietic stem cell function, leading to CHIP through mechanisms that are specific to clonal haematopoiesis as well as shared mechanisms that lead to somatic mutations across tissues. Analysis of 97,691 high-coverage human blood DNA-derived whole-genome sequences enabled simultaneous identification of germline and somatic mutations that predispose individuals to clonal expansion of haematopoietic stem cells, indicating that both inherited and acquired mutations are linked to age-related cancers and coronary heart disease.

Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution. A trans-ancestry meta-analysis of GWAS of glycemic traits in up to 281,416 individuals identifies 99 novel loci, of which one quarter was found due to the multi-ancestry approach, which also improves fine-mapping of credible variant sets.

Abstract Sleep is an essential state of decreased activity and alertness but molecular factors regulating sleep duration remain unknown. Through genome-wide association analysis in 446,118 adults of European ancestry from the UK Biobank, we identify 78 loci for self-reported habitual sleep duration ( p < 5 × 10 −8 ; 43 loci at p < 6 × 10 −9 ). Replication is observed for PAX8 , VRK2 , and FBXL12/UBL5/PIN1 loci in the CHARGE study ( n = 47,180; p < 6.3 × 10 −4 ), and 55 signals show sign-concordant effects. The 78 loci further associate with accelerometer-derived sleep duration, daytime inactivity, sleep efficiency and number of sleep bouts in secondary analysis ( n = 85,499). Loci are enriched for pathways including striatum and subpallium development, mechanosensory response, dopamine binding, synaptic neurotransmission and plasticity, among others. Genetic correlation indicates shared links with anthropometric, cognitive, metabolic, and psychiatric traits and two-sample Mendelian randomization highlights a bidirectional causal link with schizophrenia. This work provides insights into the genetic basis for inter-individual variation in sleep duration implicating multiple biological pathways.

ContextIn their first year of postgraduate training, interns commonly work shifts that are longer than 24 hours. Extended-duration work shifts are associated with increased risks of automobile crash, particularly during a commute from work. Interns may be at risk for other occupation-related injuries.ObjectiveTo assess the relationship between extended work duration and rates of percutaneous injuries in a diverse population of interns in the United States.Design, Setting, and ParticipantsNational prospective cohort study of 2737 of the estimated 18 447 interns in US postgraduate residency programs from July 2002 through May 2003. Each month, comprehensive Web-based surveys that asked about work schedules and the occurrence of percutaneous injuries in the previous month were sent to all participants. Case-crossover within-subjects analyses were performed.Main Outcome MeasuresComparisons of rates of percutaneous injuries during day work (6:30 AM to 5:30 PM) after working overnight (extended work) vs day work that was not preceded by working overnight (nonextended work). We also compared injuries during the nighttime (11:30 PM to 7:30 AM) vs the daytime (7:30 AM to 3:30 PM).ResultsFrom a total of 17 003 monthly surveys, 498 percutaneous injuries were reported (0.029/intern-month). In 448 injuries, at least 1 contributing factor was reported. Lapse in concentration and fatigue were the 2 most commonly reported contributing factors (64% and 31% of injuries, respectively). Percutaneous injuries were more frequent during extended work compared with nonextended work (1.31/1000 opportunities vs 0.76/1000 opportunities, respectively; odds ratio [OR], 1.61; 95% confidence interval [CI], 1.46-1.78). Extended work injuries occurred after a mean of 29.1 consecutive work hours; nonextended work injuries occurred after a mean of 6.1 consecutive work hours. Injuries were more frequent during the nighttime than during the daytime (1.48/1000 opportunities vs 0.70/1000 opportunities, respectively; OR, 2.04; 95% CI, 1.98-2.11).ConclusionExtended work duration and night work were associated with an increased risk of percutaneous injuries in this study population of physicians during their first year of clinical training.

Context

Sleep disorders often remain undiagnosed. Untreated sleep disorders among police officers may adversely affect their health and safety and pose a risk to the public.

Objective

To quantify associations between sleep disorder risk and self-reported health, safety, and performance outcomes in police officers.

Design, Setting, and Participants

Cross-sectional and prospective cohort study of North American police officers participating in either an online or an on-site screening (n=4957) and monthly follow-up surveys (n=3545 officers representing 15 735 person-months) between July 2005 and December 2007. A total of 3693 officers in the United States and Canada participated in the online screening survey, and 1264 officers from a municipal police department and a state police department participated in the on-site survey.

Main Outcome Measures

Comorbid health conditions (cross-sectional); performance and safety outcomes (prospective).

Results

Of the 4957 participants, 40.4% screened positive for at least 1 sleep disorder, most of whom had not been diagnosed previously. Of the total cohort, 1666 (33.6%) screened positive for obstructive sleep apnea, 281 (6.5%) for moderate to severe insomnia, 269 (5.4%) for shift work disorder (14.5% of those who worked the night shift). Of the 4608 participants who completed the sleepiness scale, 1312 (28.5%) reported excessive sleepiness. Of the total cohort, 1294 (26.1%) reported falling asleep while driving at least 1 time a month. Respondents who screened positive for obstructive sleep apnea or any sleep disorder had an increased prevalence of reported physical and mental health conditions, including diabetes, depression, and cardiovascular disease. An analysis of up to 2 years of monthly follow-up surveys showed that those respondents who screened positive for a sleep disorder vs those who did not had a higher rate of reporting that they had made a serious administrative error (17.9% vs 12.7%; adjusted odds ratio [OR], 1.43 [95% CI, 1.23-1.67]); of falling asleep while driving (14.4% vs 9.2%; adjusted OR, 1.51 [95% CI, 1.20-1.90]); of making an error or safety violation attributed to fatigue (23.7% vs 15.5%; adjusted OR, 1.63 [95% CI, 1.43-1.85]); and of exhibiting other adverse work-related outcomes including uncontrolled anger toward suspects (34.1% vs 28.5%; adjusted OR, 1.25 [95% CI, 1.09-1.43]), absenteeism (26.0% vs 20.9%; adjusted OR, 1.23 [95% CI, 1.08-1.40]), and falling asleep during meetings (14.1% vs 7.0%; adjusted OR, 1.95 [95% CI, 1.52-2.52]).

Conclusion

Among a group of North American police officers, sleep disorders were common and were significantly associated with increased risk of self-reported adverse health, performance, and safety outcomes.

Abstract Common single-nucleotide polymorphisms (SNPs) are predicted to collectively explain 40–50% of phenotypic variation in human height, but identifying the specific variants and associated regions requires huge sample sizes 1 . Here, using data from a genome-wide association study of 5.4 million individuals of diverse ancestries, we show that 12,111 independent SNPs that are significantly associated with height account for nearly all of the common SNP-based heritability. These SNPs are clustered within 7,209 non-overlapping genomic segments with a mean size of around 90 kb, covering about 21% of the genome. The density of independent associations varies across the genome and the regions of increased density are enriched for biologically relevant genes. In out-of-sample estimation and prediction, the 12,111 SNPs (or all SNPs in the HapMap 3 panel 2 ) account for 40% (45%) of phenotypic variance in populations of European ancestry but only around 10–20% (14–24%) in populations of other ancestries. Effect sizes, associated regions and gene prioritization are similar across ancestries, indicating that reduced prediction accuracy is likely to be explained by linkage disequilibrium and differences in allele frequency within associated regions. Finally, we show that the relevant biological pathways are detectable with smaller sample sizes than are needed to implicate causal genes and variants. Overall, this study provides a comprehensive map of specific genomic regions that contain the vast majority of common height-associated variants. Although this map is saturated for populations of European ancestry, further research is needed to achieve equivalent saturation in other ancestries.